Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР)

АНТАГОНИСТЫ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (АМКР; АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА; MINERALOCORTICOID RECEPTOR ANTAGONISTS)

1. Определение

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) представляют собой группу лекарственных средств, блокирующих действие альдостерона и других минералокортикоидов на их внутриклеточные рецепторы в почках, сердце, сосудах и других тканях. К стероидным АМКР относятся спиронолактон и эплеренон, к нестероидным — финеренон. Препараты обладают калийсберегающим диуретическим действием, но их главное клиническое значение связано с подавлением неблагоприятных эффектов альдостерона на миокард и сосуды. АМКР входят в число четырёх основных групп препаратов, снижающих смертность при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, наряду с ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы (иАПФ, БРА или ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитором), бета-адреноблокаторами и ингибиторами натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа.

Во время беременности АМКР, как и другие препараты этой схемы, кроме бета-адреноблокаторов, в большинстве ситуаций отменяют, а после родов вновь включают в лечение с учётом грудного вскармливания.

2. Механизм действия

Блокада эффектов альдостерона:

Альдостерон, связываясь с минералокортикоидными рецепторами клеток собирательных трубочек почки, усиливает реабсорбцию натрия и воды и выведение калия и магния. В сердце и сосудах избыток альдостерона способствует фиброзу, гипертрофии, эндотелиальной дисфункции и воспалению. При длительном лечении иАПФ уровень альдостерона может вновь повышаться (феномен «ускользания»), поэтому прямая блокада его рецепторов даёт дополнительный эффект. АМКР уменьшают задержку натрия, предотвращают гипокалиемию, замедляют ремоделирование миокарда и снижают риск жизнеугрожающих аритмий.

Спиронолактон неселективен и связывается также с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами, чем объясняются его антиандрогенные эффекты. Эплеренон обладает значительно большей селективностью к минералокортикоидным рецепторам. Финеренон имеет нестероидную структуру и изучен прежде всего при хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и при сердечной недостаточности с умеренно сниженной и сохранённой фракцией выброса.

3. Классификация и характеристики препаратов

Препарат	Особенности	Доказательная база при ХСН
Спиронолактон (Верошпирон и др.)	Стероидный, неселективный; длительно действующие активные метаболиты (канренон и др.); антиандрогенные эффекты	Исследование RALES (1999): снижение смертности при тяжёлой ХСН со сниженной ФВ
Эплеренон (Инспра и др.)	Стероидный, селективный; метаболизируется CYP3A4; меньше эндокринных побочных эффектов	Исследования EPHESUS (после инфаркта миокарда) и EMPHASIS-HF (ХСН лёгкой степени)
Финеренон	Нестероидный, селективный; метаболизируется CYP3A4	Диабетическая болезнь почек; ХСН с умеренно сниженной и сохранённой ФВ

4. Показания к применению

Хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса: всем пациентам при отсутствии противопоказаний для снижения риска смерти и госпитализаций
Дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда: эплеренон при сниженной фракции выброса и сердечной недостаточности или сахарном диабете
Резистентная артериальная гипертензия: спиронолактон как препарат четвёртой линии
Первичный гиперальдостеронизм: при невозможности или отказе от хирургического лечения
Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени: спиронолактон является основным диуретиком, часто в сочетании с фуросемидом
Другие состояния: отёки при нефротическом синдроме, гипокалиемия на фоне петлевых диуретиков; спиронолактон также применяется при гирсутизме у женщин

5. Способ применения и дозирование

Спиронолактон при ХСН: обычно 25 мг 1 раз в сутки с увеличением до 50 мг; при асците и гиперальдостеронизме дозы выше
Эплеренон при ХСН: начальная доза 25 мг 1 раз в сутки с увеличением до 50 мг через 4 недели при нормальном уровне калия
Контроль безопасности: калий и креатинин крови до начала лечения, через 1 и 4 недели после начала или увеличения дозы, затем периодически
Беременность: европейские рекомендации (ESC) не рекомендуют АМКР во время беременности; российская инструкция спиронолактона противопоказывает его в I триместре, а во II–III допускает по строгим показаниям; решение принимает кардиолог
После родов: АМКР возвращают в схему лечения ХСН; спиронолактон считается совместимым с грудным вскармливанием, данных по эплеренону недостаточно

Основание для осторожности при беременности — антиандрогенное действие спиронолактона: в исследованиях на животных отмечалась феминизация плодов мужского пола; данных о безопасности эплеренона и финеренона у беременных недостаточно.

6. Противопоказания

Гиперкалиемия (калий сыворотки выше 5,0 ммоль/л) и состояния, способствующие её развитию.
Выраженное снижение функции почек (по инструкциям — расчётная скорость клубочковой фильтрации или клиренс креатинина менее 30 мл/мин), анурия.
Болезнь Аддисона (надпочечниковая недостаточность).
Для эплеренона и финеренона — одновременный приём сильных ингибиторов CYP3A4.
Повышенная чувствительность к препарату; для спиронолактона — I триместр беременности и, по инструкции, ряд других ограничений.

7. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Комментарий
Гиперкалиемия	Главный риск группы; выше у пожилых, при сахарном диабете, сниженной функции почек и сочетании с иАПФ, БРА и препаратами калия
Ухудшение функции почек	Повышение креатинина, чаще умеренное и обратимое
Гинекомастия, болезненность грудных желёз, нарушения менструального цикла, снижение либидо	Характерны для спиронолактона; при эплереноне встречаются редко
Гипонатриемия, обезвоживание	Особенно при сочетании с другими диуретиками

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

иАПФ, БРА, ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор, алискирен: повышение риска гиперкалиемии; необходим контроль калия
Препараты калия, калийсберегающие диуретики, заменители соли с калием: сочетания не рекомендуются
Триметоприм, гепарин: дополнительный риск гиперкалиемии
Нестероидные противовоспалительные препараты: ослабление диуретического эффекта, риск гиперкалиемии и почечной недостаточности
Кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир: резко повышают концентрацию эплеренона; сочетание противопоказано
Дигоксин: спиронолактон может повышать концентрацию дигоксина и влиять на результаты её определения
Литий: возможно повышение концентрации лития

Ключевое клиническое положение: АМКР (спиронолактон, эплеренон, финеренон) блокируют действие альдостерона и являются одной из четырёх основных групп лечения ХСН со сниженной фракцией выброса, снижающих смертность. Главный риск группы — гиперкалиемия и ухудшение функции почек, поэтому лечение сопровождается контролем калия и креатинина, а сочетание с препаратами калия и сильными ингибиторами CYP3A4 (для эплеренона) недопустимо. Во время беременности европейские рекомендации относят АМКР к нерекомендуемым препаратам из-за антиандрогенного действия спиронолактона и недостатка данных по остальным; после родов их возвращают в схему лечения, а спиронолактон совместим с грудным вскармливанием.