Элбасвир + гразопревир (Зепатир)

ЭЛБАСВИР + ГРАЗОПРЕВИР (ЗЕПАТИР; ELBASVIR/GRAZOPREVIR)

1. Определение

Элбасвир + гразопревир (Зепатир) представляет собой фиксированную комбинацию двух противовирусных препаратов прямого действия для лечения хронического гепатита C генотипов 1 и 4: ингибитора белка NS5A элбасвира (50 мг) и ингибитора протеазы NS3/4A гразопревира (100 мг). Препарат принимается по одной таблетке один раз в сутки, как правило, 12 недель. В отличие от пангенотипных схем, Зепатир требует предварительного определения генотипа, а при генотипе 1a в ряде случаев — оценки исходной резистентности в NS5A.

Комбинация одобрена FDA в 2016 году. Её важная особенность — эффективность и безопасность у пациентов с тяжёлой хронической болезнью почек, в том числе на гемодиализе, подтверждённые в исследовании C-SURFER. Как схема с ингибитором протеазы, Зепатир противопоказан при печёночной недостаточности классов B и C по Чайлд — Пью.

2. Механизм действия

Ингибирование NS3/4A и NS5A:

Гразопревир блокирует протеазу NS3/4A, необходимую для расщепления вирусного полипротеина на зрелые белки, а элбасвир подавляет белок NS5A, участвующий в репликации РНК и сборке вирионов. Комбинация двух механизмов обеспечивает высокую противовирусную активность в отношении генотипов 1a, 1b и 4.

Значение исходной резистентности:

При генотипе 1a наличие исходных полиморфизмов NS5A в определённых позициях (M28, Q30, L31, Y93) снижает эффективность стандартного 12-недельного курса, поэтому в таких случаях рекомендуется удлинение лечения до 16 недель с добавлением рибавирина. Для генотипа 1b этот фактор имеет меньшее значение.

3. Фармакокинетика

Параметр	Элбасвир	Гразопревир
Время достижения Cmax	Около 3 часов	Около 2 часов
Связь с белками плазмы	Более 99,9%	Около 98,8%
Метаболизм	Частично CYP3A	Частично CYP3A
Транспортёры	Субстрат P-гликопротеина	Субстрат OATP1B1/1B3 и P-гликопротеина
Период полувыведения	Около 24 часов	Около 31 часа
Выведение	Преимущественно с калом (более 90%)	Преимущественно с калом (более 90%)

Экспозиция гразопревира существенно возрастает при нарушении функции печени и при приёме ингибиторов OATP1B, что лежит в основе основных противопоказаний.

4. Показания к применению

Клиническая ситуация	Схема (по зарубежным инструкциям)
Генотип 1b, ранее не леченные или после интерферона и рибавирина	Зепатир 12 недель
Генотип 1a без исходных полиморфизмов NS5A	Зепатир 12 недель
Генотип 1a с исходными полиморфизмами NS5A (или высокой вирусной нагрузкой, по европейской инструкции)	Зепатир + рибавирин 16 недель
Генотип 4, ранее не леченные	Зепатир 12 недель
Тяжёлая хроническая болезнь почек, включая гемодиализ	Без коррекции дозы

5. Способ применения и дозирование

Доза: 1 таблетка (50 мг/100 мг) внутрь один раз в сутки независимо от приёма пищи.
Перед лечением: определение генотипа (и субтипа) вируса; при генотипе 1a — по возможности исследование полиморфизмов NS5A; обследование на гепатит B.
Контроль печёночных проб: активность АЛТ определяют до лечения, на 8-й неделе, а при 16-недельном курсе — и на 12-й неделе, поскольку у небольшой части пациентов отмечается позднее повышение АЛТ.
Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется, включая диализ.

Исследование исходных полиморфизмов NS5A доступно не во всех лабораториях. В такой ситуации при генотипе 1a современные рекомендации, в том числе EASL, отдают предпочтение пангенотипным схемам, не требующим определения резистентности; Зепатир сохраняет наибольшее практическое значение при генотипе 1b, доминирующем в России, и у пациентов с тяжёлой болезнью почек.

Излечение констатируют при отсутствии РНК вируса через 12 недель после окончания курса. После излечения пациентам с выраженным фиброзом и циррозом продолжают наблюдение и УЗИ печени каждые 6 месяцев, поскольку риск гепатоцеллюлярной карциномы снижается, но не исчезает.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Печёночная недостаточность классов B и C по Чайлд — Пью.
Одновременное применение ингибиторов OATP1B1/1B3: атазанавира, дарунавира, лопинавира, саквинавира, типранавира, циклоспорина.
Одновременное применение сильных индукторов CYP3A и P-гликопротеина: рифампицина, карбамазепина, фенитоина, препаратов зверобоя, а также эфавиренза.
При комбинации с рибавирином — противопоказания к рибавирину, включая беременность.

7. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Комментарий
Утомляемость, головная боль, тошнота	Наиболее частые; обычно лёгкие
Позднее повышение АЛТ более 5 верхних границ нормы	Около 1% пациентов, как правило, после 8-й недели; при стойком повышении или признаках поражения печени препарат отменяют
Анемия	При комбинации с рибавирином
Реактивация гепатита B	У пациентов с сочетанной инфекцией

8. Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы OATP1B (ингибиторы протеазы ВИЧ, циклоспорин): многократно повышают концентрацию гразопревира и риск повышения АЛТ; противопоказаны.
Сильные и умеренные индукторы CYP3A (рифампицин, карбамазепин, эфавиренз, бозентан, модафинил): снижают концентрацию компонентов и эффективность лечения; противопоказаны или не рекомендуются.
Сильные ингибиторы CYP3A (кетоконазол, кобицистат): повышают концентрацию; не рекомендуются.
Статины: доза аторвастатина не должна превышать 20 мг, розувастатина — 10 мг; флувастатин, ловастатин и симвастатин — не более 20 мг в сутки.
Такролимус: повышение концентрации; необходимы мониторинг и коррекция дозы.
Реактивация гепатита B: у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV во время и после лечения противовирусными препаратами прямого действия описаны случаи реактивации HBV, вплоть до фульминантного гепатита; до начала терапии обязательно обследование на HBsAg и анти-HBc.

Ключевое клиническое положение: Элбасвир + гразопревир (Зепатир) — фиксированная комбинация ингибитора NS5A и ингибитора протеазы NS3/4A для лечения хронического гепатита C генотипов 1 и 4, принимаемая по одной таблетке в сутки обычно 12 недель. Схема не является пангенотипной: перед лечением необходимо определить генотип, а при генотипе 1a — оценить исходные полиморфизмы NS5A, наличие которых требует 16-недельного курса с рибавирином. Важное преимущество — применимость при тяжёлой болезни почек и на гемодиализе без коррекции дозы. Препарат противопоказан при печёночной недостаточности классов B и C, при одновременном приёме ингибиторов OATP1B (ряд ингибиторов протеазы ВИЧ, циклоспорин), эфавиренза и сильных индукторов; во время лечения контролируют АЛТ из-за риска её позднего повышения.