Глекапревир + пибрентасвир (Мавирет)

ГЛЕКАПРЕВИР + ПИБРЕНТАСВИР (МАВИРЕТ; GLECAPREVIR/PIBRENTASVIR)

1. Определение

Глекапревир + пибрентасвир (Мавирет) представляет собой фиксированную комбинацию двух пангенотипных противовирусных препаратов прямого действия для лечения хронического гепатита C: ингибитора протеазы NS3/4A глекапревира и ингибитора белка NS5A пибрентасвира. Одна таблетка содержит 100 мг глекапревира и 40 мг пибрентасвира; суточная доза — три таблетки одновременно во время еды. Главная особенность схемы — короткий 8-недельный курс у большинства ранее не леченных пациентов, в том числе с компенсированным циррозом, а также возможность применения при тяжёлой хронической болезни почек и на диализе без коррекции дозы.

Комбинация одобрена FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам в 2017 году. Частота устойчивого вирусологического ответа в регистрационных исследованиях превышала 95% при всех генотипах. Как и все схемы с ингибиторами протеазы, Мавирет противопоказан при декомпенсированном циррозе печени.

2. Механизм действия

Ингибирование протеазы NS3/4A:

Глекапревир блокирует сериновую протеазу NS3/4A, которая разрезает вирусный полипротеин на функциональные белки, необходимые для репликации; без этого процессинга вирус не может размножаться.

Ингибирование NS5A:

Пибрентасвир связывается с белком NS5A, участвующим в репликации вирусной РНК и сборке вирионов. Препарат сохраняет активность в отношении многих вариантов с заменами в NS5A, снижающими чувствительность к ингибиторам первого поколения. Сочетание двух механизмов обеспечивает пангенотипную активность и высокий барьер к резистентности.

3. Фармакокинетика

Параметр	Глекапревир	Пибрентасвир
Время достижения Cmax	Около 5 часов	Около 5 часов
Влияние пищи	Приём с пищей повышает экспозицию; препарат принимают во время еды	Аналогично
Связь с белками плазмы	Около 97,5%	Более 99,9%
Метаболизм	Вторичный, преимущественно CYP3A	Не метаболизируется
Период полувыведения	Около 6 часов	Около 13 часов
Выведение	С желчью и калом (около 92%)	С желчью и калом (около 97%)
Транспортёры	Субстрат и ингибитор P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1/1B3	Ингибитор P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1

4. Показания к применению

Клиническая ситуация	Длительность курса
Не леченные ранее пациенты без цирроза, любой генотип	8 недель
Не леченные ранее пациенты с компенсированным циррозом (класс A по Чайлд — Пью)	8 недель
Ранее леченные интерфероном, рибавирином и (или) софосбувиром	8–16 недель в зависимости от генотипа и наличия цирроза
Тяжёлая хроническая болезнь почек, гемодиализ	Без коррекции дозы, длительность по общим правилам
Дети	Возраст и лекарственные формы определяются инструкцией

5. Способ применения и дозирование

Доза: 3 таблетки (300 мг глекапревира и 120 мг пибрентасвира) внутрь один раз в сутки, одновременно, во время еды.
Пропуск дозы: при задержке менее 18 часов дозу принимают как можно скорее, при большей — пропускают.
Нарушение функции печени: противопоказан при среднетяжёлой и тяжёлой печёночной недостаточности (класс B и C по Чайлд — Пью) и при декомпенсации в анамнезе.
Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется, включая диализ.

Перед началом лечения подтверждают наличие РНК вируса в крови, оценивают стадию фиброза, функцию почек, обследуют на гепатит B и ВИЧ и проверяют полный список принимаемых лекарств и биологически активных добавок. Излечение (устойчивый вирусологический ответ) констатируют, если РНК вируса не определяется через 12 недель после окончания курса. У пациентов с циррозом после излечения сохраняется риск гепатоцеллюлярной карциномы, поэтому УЗИ печени каждые 6 месяцев продолжают и после лечения.

Короткий курс и приём один раз в сутки облегчают соблюдение режима лечения, что особенно важно у людей, употребляющих инъекционные наркотики, и у пациентов, получающих опиоидную заместительную терапию: метадон и бупренорфин совместимы со схемой без коррекции дозы.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Печёночная недостаточность классов B и C по Чайлд — Пью.
Одновременное применение атазанавира, аторвастатина, симвастатина, дабигатрана этексилата.
Одновременное применение препаратов, содержащих этинилэстрадиол (комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, пластыри).
Сильные индукторы P-гликопротеина и CYP3A: рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя.

7. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Комментарий
Головная боль, утомляемость	Наиболее частые
Тошнота, диарея	Часто
Повышение билирубина	Связано с ингибированием транспортёров билирубина; обычно бессимптомное
Зуд	Чаще у пациентов с тяжёлой болезнью почек
Декомпенсация функции печени	Описана у пациентов с циррозом, в том числе с признаками портальной гипертензии; требует отмены
Реактивация гепатита B	У пациентов с сочетанной инфекцией

8. Лекарственное взаимодействие

Статины: аторвастатин и симвастатин противопоказаны из-за значительного повышения их концентрации и риска миопатии; для правастатина и розувастатина требуется снижение дозы, ловастатин не рекомендуется.
Этинилэстрадиол: совместное применение сопровождалось повышением АЛТ; препараты с этинилэстрадиолом противопоказаны, допустимы прогестагенные и негормональные методы контрацепции.
Дабигатран: повышение концентрации и риск кровотечений; противопоказан.
Циклоспорин: в дозе более 100 мг в сутки не рекомендуется.
Варфарин и противодиабетические средства: требуется более частый контроль МНО и гликемии.
Реактивация гепатита B: у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV во время и после лечения противовирусными препаратами прямого действия описаны случаи реактивации HBV, вплоть до фульминантного гепатита; до начала терапии обязательно обследование на HBsAg и анти-HBc.

Ключевое клиническое положение: Глекапревир + пибрентасвир (Мавирет) — пангенотипная комбинация ингибитора протеазы NS3/4A и ингибитора NS5A, позволяющая у большинства ранее не леченных пациентов, включая компенсированный цирроз, излечить гепатит C за 8 недель. Препарат принимают по три таблетки один раз в сутки во время еды; он применим при тяжёлой болезни почек и на диализе. Мавирет противопоказан при декомпенсированном циррозе, а также при одновременном приёме аторвастатина, симвастатина, атазанавира, дабигатрана, этинилэстрадиолсодержащих контрацептивов и сильных индукторов. Перед назначением врач проверяет весь список принимаемых лекарств и обследует пациента на гепатит B.