Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1)

ГЛЮКАГОНОПОДОБНЫЙ ПЕПТИД-1 (ГПП-1; GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1, GLP-1)

1. Определение

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) представляет собой пептидный гормон из группы инкретинов, который выделяется энтероэндокринными L-клетками кишечника, преимущественно дистальной части подвздошной и толстой кишки, в ответ на приём пищи, а также нейронами ядра одиночного пути продолговатого мозга. ГПП-1 глюкозозависимо усиливает секрецию инсулина, подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и снижает аппетит. В крови активный ГПП-1 очень быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), его период полужизни составляет около 2 минут.

На изучении ГПП-1 основаны две группы сахароснижающих препаратов — агонисты рецепторов ГПП-1, устойчивые к разрушению ДПП-4, и ингибиторы ДПП-4, продлевающие действие собственного гормона. Агонисты рецепторов ГПП-1 применяются также для лечения ожирения и снижения сердечно-сосудистого риска.

2. Образование и метаболизм

ГПП-1 образуется из проглюкагона — того же предшественника, из которого в альфа-клетках поджелудочной железы образуется глюкагон. Различие определяется набором ферментов: в L-клетках кишечника и нейронах мозга прогормон-конвертаза 1/3 расщепляет проглюкагон с образованием глицентина, оксинтомодулина, ГПП-1 и ГПП-2. Биологически активны формы ГПП-1(7–36)амид и ГПП-1(7–37).

Выделение ГПП-1 стимулируют углеводы, жиры и белки пищи; концентрация гормона повышается вскоре после еды, что объясняется как прямым контактом нутриентов с L-клетками, так и нервно-гормональными сигналами из проксимальных отделов кишки. Дипептидилпептидаза-4, присутствующая на эндотелии капилляров и в плазме, отщепляет N-концевой дипептид, превращая гормон в неактивный метаболит; поэтому лишь небольшая часть секретируемого ГПП-1 достигает системного кровотока в активной форме. Метаболиты выводятся почками.

3. Физиологические эффекты

Совместно с глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом ГПП-1 обеспечивает инкретиновый эффект — более выраженный инсулиновый ответ на пероральный приём глюкозы по сравнению с внутривенным введением в той же гликемической нагрузке. У здоровых людей инкретиновый эффект обеспечивает значительную долю (по разным оценкам, до 50–70%) постпрандиальной секреции инсулина; при сахарном диабете 2 типа он существенно снижен, причём чувствительность к ГПП-1 сохраняется в большей степени, чем к ГИП.

4. Лекарственные средства на основе ГПП-1

Агонисты рецепторов ГПП-1:

Синтетические пептиды, устойчивые к ДПП-4 и обладающие длительным действием. К ним относятся эксенатид (введение дважды в сутки или пролонгированная форма раз в неделю), лираглутид и ликсисенатид (ежедневно подкожно), дулаглутид и семаглутид (раз в неделю подкожно); семаглутид существует также в таблетированной форме для ежедневного приёма. Тирзепатид является двойным агонистом рецепторов ГИП и ГПП-1. Дозы титруют постепенно для уменьшения желудочно-кишечных побочных эффектов.

• Сахарный диабет 2 типа: снижение гликированного гемоглобина с низким собственным риском гипогликемии и снижением массы тела.

• Ожирение: отдельные препараты (лираглутид, семаглутид, тирзепатид) в более высоких дозах применяются для снижения массы тела у взрослых с ожирением или избыточной массой тела и сопутствующими заболеваниями.

• Сердечно-сосудистая защита: лираглутид (LEADER), семаглутид (SUSTAIN-6) и дулаглутид (REWIND) снижали частоту серьёзных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском; в исследовании SELECT семаглутид снизил риск таких событий у лиц с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями без диабета.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины):

Ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин и другие препараты повышают концентрацию собственных ГПП-1 и ГИП в физиологических пределах. Они нейтральны в отношении массы тела и обладают более умеренным сахароснижающим действием, чем агонисты рецепторов ГПП-1.

5. Безопасность агонистов рецепторов ГПП-1

• Желудочно-кишечные эффекты: тошнота, рвота, диарея или запор, наиболее выраженные в начале лечения и при повышении дозы; при выраженной рвоте и диарее возможны обезвоживание и острое повреждение почек.

• Гипогликемия: собственный риск низкий, но возрастает при сочетании с инсулином или препаратами сульфонилмочевины, что требует снижения их дозы.

• Желчнокаменная болезнь и панкреатит: отмечено повышение частоты заболеваний желчного пузыря; при подозрении на панкреатит препарат отменяют.

• Медуллярный рак щитовидной железы: на основании данных доклинических исследований на грызунах препараты противопоказаны при медуллярном раке щитовидной железы в личном или семейном анамнезе и при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2 типа.

• Аспирация при анестезии: замедленное опорожнение желудка может сохраняться и повышать риск регургитации при седации и общей анестезии.

• Диабетическая ретинопатия: в исследовании SUSTAIN-6 на фоне семаглутида отмечено увеличение осложнений ретинопатии, связываемое с быстрым снижением гликемии; у пациентов с ретинопатией необходим офтальмологический контроль.

После бариатрических операций, особенно гастрошунтирования, постпрандиальная секреция ГПП-1 значительно возрастает, что вносит вклад в улучшение углеводного обмена, а у части пациентов — в развитие поздней постпрандиальной гипогликемии.

Ключевое клиническое положение: Глюкагоноподобный пептид-1 — кишечный инкретиновый гормон L-клеток, который глюкозозависимо стимулирует секрецию инсулина, подавляет глюкагон, замедляет опорожнение желудка и уменьшает аппетит, но в крови разрушается ДПП-4 за считанные минуты. Устойчивые к ДПП-4 агонисты рецепторов ГПП-1 применяются при сахарном диабете 2 типа и ожирении, а часть из них доказанно снижает сердечно-сосудистый риск. Их применение требует постепенного титрования дозы из-за желудочно-кишечных эффектов, коррекции доз инсулина и сульфонилмочевины, учёта противопоказаний (медуллярный рак щитовидной железы, МЭН 2 типа) и информирования анестезиолога о приёме перед вмешательствами с седацией.