Гормонозависимость (стероидозависимость)

ГОРМОНОЗАВИСИМОСТЬ (СТЕРОИДОЗАВИСИМОСТЬ; STEROID DEPENDENCE)

1. Определение

Гормонозависимость (стероидозависимость) — неблагоприятный вариант ответа на системные глюкокортикостероиды при воспалительных заболеваниях кишечника, при котором гормоны вызывают ремиссию, но удержать её без них не удаётся. Согласно российским клиническим рекомендациям и критериям Европейской организации по изучению болезни Крона и колита (ECCO), о гормонозависимости говорят, если в течение 3 месяцев от начала лечения не удаётся снизить дозу преднизолона ниже 10 мг в сутки (будесонида ниже 3 мг в сутки) без возобновления активности заболевания, либо если обострение возникает в течение 3 месяцев после полной отмены гормонов. Гормонозависимость служит показанием к усилению терапии: назначению иммуносупрессоров, генно-инженерных биологических препаратов или таргетных малых молекул.

2. Критерии и варианты

Вариант	Критерий	Клиническое значение
Невозможность снижения дозы	Не удаётся уменьшить дозу преднизолона ниже 10 мг/сут (будесонида ниже 3 мг/сут) в течение 3 месяцев от начала лечения без обострения	Классический вариант; требует пересмотра поддерживающей терапии
Ранний рецидив после отмены	Обострение в течение 3 месяцев после прекращения приёма гормонов	Также расценивается как гормонозависимость
Частые курсы гормонов	Потребность в повторных курсах глюкокортикостероидов (как правило, чаще одного раза в год)	Не входит в строгое определение, но рассматривается рекомендациями как сходное показание к усилению лечения
Гормонорезистентность (для сравнения)	Сохранение активности, несмотря на преднизолон 0,75–1 мг/кг/сут в течение 4 недель	Отдельное состояние: гормоны не вызывают ремиссии вовсе
Непереносимость гормонов	Выраженные нежелательные эффекты, не позволяющие продолжать лечение	Также требует перехода к стероидсберегающей терапии

3. Причины и патогенез

Природа явления:

Глюкокортикостероиды быстро подавляют воспаление, но не изменяют течения болезни и не поддерживают ремиссию: в исследованиях длительный приём не уменьшал частоту рецидивов. Поэтому при достаточно активном иммунном процессе снижение дозы ниже определённого порога закономерно сопровождается возвращением симптомов. Гормонозависимость отражает агрессивный характер воспаления и недостаточность базисной поддерживающей терапии, а не «привыкание» к гормонам.

Факторы, связанные с гормонозависимостью:

Особенности заболевания: протяжённое поражение, тяжёлые атаки, ранний дебют болезни, при болезни Крона — курение и поражение тонкой кишки.
Недостаточная поддерживающая терапия: отсутствие или неадекватная доза месалазина при язвенном колите, отсутствие иммуносупрессора или биологического препарата при показаниях к ним.
Нарушения режима приёма: пропуски базисных препаратов и самостоятельное прекращение лечения.
Слишком быстрое снижение дозы гормонов: рекомендуемая длительность курса и темп снижения соблюдены не были.

4. Диагностика

Подтверждение активности заболевания:

Прежде чем констатировать гормонозависимость, необходимо убедиться, что симптомы при снижении дозы связаны с воспалением, а не с другими причинами. Для этого оценивают С-реактивный белок, фекальный кальпротектин, при необходимости проводят эндоскопическое исследование, а при болезни Крона — также магнитно-резонансную или компьютерную энтерографию.

Исключение других причин ухудшения:

Кишечные инфекции: Clostridioides difficile, цитомегаловирусная инфекция (особенно у пациентов, получающих иммуносупрессию).
Синдром раздражённого кишечника на фоне ремиссии: симптомы при нормальных маркерах воспаления.
Осложнения болезни Крона: стриктуры, абсцессы, свищи.
Надпочечниковая недостаточность при отмене: слабость, тошнота и снижение давления после длительного приёма гормонов могут быть проявлением угнетения собственной функции надпочечников, а не обострения.
Нарушение приверженности: проверяют регулярность приёма базисных препаратов.

5. Лечение

Принципы:

Цель лечения — достижение ремиссии без глюкокортикостероидов. Длительный приём гормонов в качестве поддерживающей терапии недопустим из-за накопления осложнений, поэтому при гормонозависимости терапию усиливают.

Варианты стероидсберегающей терапии:

Тиопурины (азатиоприн 2–2,5 мг/кг/сут, меркаптопурин 1–1,5 мг/кг/сут): эффективны у гормонозависимых пациентов как при язвенном колите, так и при болезни Крона; полный эффект развивается через 3–6 месяцев, поэтому гормоны отменяют постепенно на их фоне.
Метотрексат: применяется при болезни Крона, преимущественно парентерально; при язвенном колите его эффективность ограничена.
Генно-инженерные биологические препараты: ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб при колите, цертолизумаб пэгол при болезни Крона), ведолизумаб, устекинумаб и другие препараты в соответствии с рекомендациями.
Таргетные малые молекулы: ингибиторы янус-киназ (тофацитиниб при колите, упадацитиниб), модулятор рецепторов S1P озанимод при язвенном колите.
Хирургическое лечение: при язвенном колите колэктомия рассматривается при неэффективности лекарственной терапии; при болезни Крона — резекция ограниченного поражения в отдельных случаях.

Отмена гормонов:

Снижение дозы проводят постепенно, по схеме, назначенной врачом. После длительного приёма системных гормонов возможна надпочечниковая недостаточность, поэтому резкая отмена недопустима.

6. Осложнения и прогноз

Осложнения длительной гормональной терапии:

Гормонозависимость опасна прежде всего накоплением побочных эффектов глюкокортикостероидов: остеопороза и переломов, сахарного диабета, артериальной гипертензии, катаракты и глаукомы, инфекций, ожирения, мышечной слабости, нарушений сна и настроения, у детей — задержки роста. Длительный приём гормонов связан также с повышенным риском серьёзных инфекций и послеоперационных осложнений.

Прогноз:

Гормонозависимость указывает на более агрессивное течение воспалительного заболевания кишечника. Своевременный переход к стероидсберегающей терапии позволяет у значительной части пациентов достичь ремиссии без гормонов и снизить риск осложнений, тогда как сохраняющаяся зависимость от гормонов повышает вероятность хирургического лечения.

Ключевое клиническое положение: Гормонозависимость (стероидозависимость) — состояние при воспалительных заболеваниях кишечника, при котором не удаётся снизить дозу преднизолона ниже 10 мг/сут (будесонида ниже 3 мг/сут) в течение 3 месяцев без обострения либо рецидив возникает в течение 3 месяцев после отмены гормонов. Оно отражает активный характер воспаления и недостаточность поддерживающей терапии, поскольку глюкокортикостероиды купируют атаку, но не удерживают ремиссию. Перед установлением гормонозависимости следует подтвердить активность заболевания объективными маркерами и исключить инфекции (Clostridioides difficile, цитомегаловирус), осложнения и нарушение режима лечения. Гормонозависимость является показанием к усилению терапии: тиопуринам, метотрексату при болезни Крона, генно-инженерным биологическим препаратам или таргетным малым молекулам с целью достижения ремиссии без гормонов. Длительный приём глюкокортикостероидов в качестве поддерживающего лечения недопустим из-за риска остеопороза, диабета, инфекций и других осложнений.