Хенодезоксихолевая кислота

ХЕНОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА (ХЕНОДИОЛ; CHENODEOXYCHOLIC ACID)

1. Определение

Хенодезоксихолевая кислота представляет собой одну из двух первичных желчных кислот человека, которая синтезируется в печени из холестерина и вместе с холевой кислотой составляет основу пула желчных кислот. Как лекарственное средство она стала первым препаратом для перорального растворения холестериновых камней желчного пузыря: снижая синтез и секрецию холестерина в желчь, она делает желчь ненасыщенной холестерином. Из-за дозозависимой диареи, повышения активности печёночных ферментов и уровня холестерина липопротеинов низкой плотности хенодезоксихолевая кислота в литолизе была вытеснена урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) и сегодня применяется преимущественно для лечения редкого наследственного нарушения синтеза желчных кислот — церебротендинозного ксантоматоза.

Название происходит от греческого слова, обозначающего гуся: кислота впервые была выделена из гусиной желчи. УДХК является 7β-эпимером хенодезоксихолевой кислоты, то есть отличается от неё лишь пространственным положением одной гидроксильной группы, но значительно менее гидрофобна и лучше переносится.

2. Механизм действия

Влияние на насыщение желчи холестерином:

Хенодезоксихолевая кислота подавляет активность ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента синтеза холестерина в печени — и уменьшает выделение холестерина в желчь. В результате соотношение холестерина, желчных кислот и фосфолипидов смещается, желчь становится ненасыщенной, и холестерин постепенно переходит с поверхности камня в мицеллярный раствор. В отличие от УДХК, растворение происходит преимущественно за счёт мицеллярной солюбилизации.

Регуляция синтеза желчных кислот:

Хенодезоксихолевая кислота является наиболее мощным природным лигандом ядерного фарнезоидного X-рецептора (FXR). Через активацию FXR она по механизму обратной связи подавляет фермент холестерин-7α-гидроксилазу (CYP7A1), лимитирующий синтез желчных кислот. При церебротендинозном ксантоматозе, обусловленном дефицитом фермента CYP27A1, это уменьшает образование токсичных промежуточных продуктов и холестанола, накапливающихся в нервной системе и сухожилиях.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Хорошо всасывается в тонкой кишке
Печёночный захват	Значительная часть извлекается печенью при первом прохождении
Метаболизм	В печени конъюгируется с глицином и таурином и выделяется в желчь; участвует в энтерогепатической циркуляции
Бактериальная трансформация	В толстой кишке бактерии превращают её во вторичную литохолевую кислоту, обладающую гепатотоксичностью; у человека литохолевая кислота в значительной степени сульфатируется и выводится
Выведение	Преимущественно с калом

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Церебротендинозный ксантоматоз	Наследственный дефицит стерол-27-гидроксилазы; хенодезоксихолевая кислота является основным средством заместительной терапии. В Европейском союзе препарат зарегистрирован для этого показания в 2017 году, в США — в 2025 году
Растворение холестериновых камней желчного пузыря (историческое показание)	Рентгенонегативные камни в функционирующем пузыре у пациентов, которым операция противопоказана; в современной практике практически не используется, предпочтение отдаётся УДХК
Другие врождённые нарушения синтеза желчных кислот	Применяется в специализированных центрах по решению профильных специалистов

В крупном американском исследовании National Cooperative Gallstone Study (1981) при приёме 750 мг в сутки в течение двух лет полное растворение камней было достигнуто лишь у 13,5 % пациентов, что наряду с нежелательными эффектами определило переход к УДХК. Комбинация хенодезоксихолевой кислоты и УДХК в половинных дозах изучалась для уменьшения побочных эффектов, но убедительных преимуществ перед монотерапией УДХК не показала.

5. Способ применения и дозирование

Литолиз (историческая схема): около 13–16 мг на килограмм массы тела в сутки с постепенным повышением дозы для уменьшения диареи; курс длительностью многие месяцы под контролем ультразвукового исследования и печёночных ферментов.
Церебротендинозный ксантоматоз: для взрослых обычно 750 мг в сутки в несколько приёмов; доза для детей рассчитывается по массе тела и подбирается под контролем уровня холестанола и печёночных показателей.
Контроль: исследование активности трансаминаз до начала и регулярно в период лечения; при значительном их повышении дозу снижают или препарат отменяют.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к хенодезоксихолевой кислоте.
Выраженные заболевания печени и нарушения проходимости желчных путей.
Для литолиза: рентгеноконтрастные (кальцинированные) и пигментные камни, отключённый желчный пузырь, осложнённое течение желчнокаменной болезни (холецистит, холангит, холедохолитиаз, билиарный панкреатит).
Беременность (по данным исследований у животных возможно неблагоприятное влияние на плод); женщинам детородного возраста рекомендуется надёжная контрацепция.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Желудочно-кишечный тракт	Диарея, спастическая боль в животе, тошнота	Наиболее частый эффект; дозозависимая диарея наблюдалась у значительной части пациентов при литолизе
Печень	Повышение активности трансаминаз, редко гепатотоксичность	Связывают в том числе с образованием литохолевой кислоты; требуется лабораторный контроль
Липидный обмен	Повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности	Нежелательно у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском

8. Лекарственное взаимодействие

Секвестранты желчных кислот (колестирамин, колестипол) и антациды на основе алюминия: связывают желчные кислоты в кишечнике и уменьшают всасывание препарата; принимаются с интервалом.
Эстрогены, пероральные контрацептивы, фибраты: повышают насыщение желчи холестерином и могут снижать эффективность литолиза.
Гепатотоксичные лекарственные средства: требуют осторожности и дополнительного контроля функции печени.

Ключевое клиническое положение: Хенодезоксихолевая кислота — первичная желчная кислота человека и исторически первый препарат для растворения холестериновых камней желчного пузыря. Она уменьшает синтез и секрецию холестерина в желчь и является мощным природным активатором фарнезоидного X-рецептора. Из-за дозозависимой диареи, повышения трансаминаз и холестерина липопротеинов низкой плотности, а также невысокой эффективности литолиза препарат был вытеснен урсодезоксихолевой кислотой — её менее гидрофобным эпимером. Сегодня хенодезоксихолевая кислота применяется прежде всего как заместительная терапия церебротендинозного ксантоматоза и других врождённых нарушений синтеза желчных кислот под наблюдением специалистов, с регулярным контролем функции печени; при беременности она противопоказана.