Каспазы

Каспазы — это семейство ферментов-протеаз, которые разрезают другие белки в строго определённых местах и служат главными исполнителями апоптоза — запрограммированной гибели клетки. Часть каспаз участвует также в запуске воспаления.

Название отражает устройство ферментов: в их активном центре находится аминокислота цистеин, а разрезают они белки сразу после аминокислоты аспарагиновой кислоты (по-английски cysteine-dependent aspartate-specific proteases — caspases). У человека известно около дюжины каспаз, их обозначают номерами: каспаза-1, каспаза-3, каспаза-8 и так далее.

⚙️ Как устроены и включаются каспазы

Каспазы постоянно присутствуют в клетке, но в неактивной форме — в виде прокаспаз. Это защитный механизм: фермент, способный разрушить клетку, не должен работать случайно. Активация происходит, когда прокаспазы сближаются на специальных белковых «платформах» или когда их разрезает уже активная каспаза.

Так возникает каскад: несколько молекул инициаторных каспаз включают множество исполнительных, и сигнал быстро усиливается. Работу каскада сдерживают белки-ингибиторы апоптоза (IAP, inhibitor of apoptosis proteins), поэтому клетка погибает только при достаточно сильном сигнале.

Основные группы каспаз

🔀 Два пути запуска апоптоза

🔋 Внутренний, или митохондриальный, путь

Он включается при повреждении ДНК, нехватке факторов роста, окислительном стрессе. Белки семейства BCL-2 решают, «пробить» ли наружную мембрану митохондрий. Если да, в цитоплазму выходит цитохром c, который вместе с белком APAF-1 собирает апоптосому. Она активирует каспазу-9, а та — исполнительные каспазы.

📡 Внешний, или рецепторный, путь

Он начинается с поверхности клетки, когда к «рецепторам смерти» (например, Fas или рецепторам фактора некроза опухоли) присоединяется сигнальная молекула. Под мембраной собирается комплекс, активирующий каспазу-8. Этим путём, а также с помощью фермента гранзима B, который напрямую включает каспазы, цитотоксические Т-лимфоциты уничтожают заражённые и опухолевые клетки.

✂️ Что делают исполнительные каспазы

• Разрушают белковый каркас клетки, и она сжимается и распадается на апоптотические тельца.
• Расщепляют белки ядерной оболочки, и ядро уплотняется и фрагментируется.
• Освобождают фермент нуклеазу, который режет ДНК на фрагменты одинаковой длины.
• Способствуют выходу фосфатидилсерина на наружную поверхность мембраны — сигнала «съешь меня» для фагоцитов.
• Отключают системы восстановления ДНК и синтез новых белков.

Благодаря такой «разборке» содержимое клетки не выходит наружу, и её гибель не вызывает воспаления — в отличие от некроза.

🔥 Каспазы и воспаление

Каспаза-1 работает в составе инфламмасомы — белкового комплекса, который распознаёт микробы и признаки повреждения клеток. Она превращает предшественники интерлейкинов IL-1β и IL-18 в активные формы и разрезает белок гасдермин D, образующий поры в мембране. Клетка набухает и разрывается — так развивается пироптоз, воспалительная форма гибели клеток.

Каспаза-8, кроме запуска апоптоза, сдерживает некроптоз. Когда она заблокирована, например вирусными белками, клетка может погибнуть по запасному, некротическому пути.

🩺 Значение для медицины

Недостаточная работа каспаз помогает опухолевым клеткам выживать и становиться устойчивыми к химиотерапии и облучению, которые убивают клетки во многом через апоптоз. Избыточная активация каспаз участвует в гибели клеток при инфаркте, инсульте, сепсисе и нейродегенеративных болезнях.

В лабораторных исследованиях активность каспаз и фрагменты белков, разрезанные каспазами, служат маркерами апоптоза. Препараты, подавляющие каспазы, изучались при болезнях печени и других состояниях, но в обычную лечебную практику пока не вошли.