Материалы SapiensMed не заменяют консультацию врача
Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о апоптозе — встроенной программе, с помощью которой клетки нашего тела аккуратно уходят из жизни, когда они больше не нужны или стали опасны. Зачем организму ежедневно избавляться от миллиардов собственных клеток? Почему эта гибель не вызывает воспаления? И как сбой в программе самоуничтожения связан с раком и аутоиммунными болезнями?
Мы разберём, чем апоптоз отличается от случайной гибели клетки, какие молекулы запускают и исполняют программу, кто решает, жить клетке или умереть, и как работает этот процесс у эмбриона, в иммунной системе, яичниках и кишечнике.
Отдельно обсудим, как апоптоз меняется с возрастом, какие болезни возникают при его избытке и недостатке, что реально помогает тканям сохранять здоровый баланс обновления и при каких признаках нельзя откладывать визит к врачу. В конце статьи вас ждёт краткое резюме по каждому разделу статьи.
Часть 1. Что такое апоптоз и зачем он нужен
1.1. Смерть по расписанию
Апоптоз — это активная, генетически запрограммированная гибель клетки, при которой она сама разбирает себя на части и упаковывает остатки так, чтобы соседи могли их безопасно съесть. Термин предложили в 1972 году британские патологи Джон Керр, Эндрю Уайли и Аластер Карри. В переводе с греческого он означает «опадание листьев»5.
Метафора очень точная. Осенью дерево не умирает, когда сбрасывает листья, — оно избавляется от того, что отслужило свой срок, и готовится к обновлению. Точно так же организм постоянно убирает старые, лишние или повреждённые клетки, сохраняя ткани здоровыми26.
Масштаб процесса поражает: у взрослого человека каждый день путём апоптоза погибают десятки миллиардов клеток, по распространённой оценке 50–70 миллиардов. Примерно столько же появляется новых за счёт деления, о котором рассказывает статья Деление клеток и обновление тканей. Равновесие между рождением и гибелью клеток — одна из основ гомеостаза61.
1.2. Чем апоптоз отличается от некроза
Клетка может погибнуть двумя принципиально разными путями. Некроз — это гибель «от несчастного случая»: при сильном повреждении, например при остановке кровотока или ожоге, клетка набухает, её мембрана рвётся, а содержимое выливается наружу. Это раздражает окружающие ткани и вызывает воспаление23.
Апоптоз устроен иначе. Клетка сморщивается, её ядро уплотняется и распадается на фрагменты, а сама она делится на небольшие пузырьки, окружённые мембраной, — апоптотические тельца. Содержимое не выходит наружу, поэтому воспаления нет, и ткань почти не замечает потери26. Подробное сравнение двух путей гибели будет в отдельной статье плана о некрозе и апоптозе.
Миф
Любая гибель клеток в организме — признак болезни.
Факт
Большая часть ежедневной гибели клеток — это нормальный апоптоз. Без него не сформировались бы пальцы у эмбриона, иммунная система атаковала бы собственные ткани, а слизистая кишечника не обновлялась бы каждые несколько дней. Болезнь начинается тогда, когда баланс между гибелью и делением клеток нарушается.
1.3. Три главные задачи апоптоза
Физиологи выделяют несколько основных функций запрограммированной гибели клеток29:
- Формирование органов — у эмбриона апоптоз «вылепляет» пальцы, просвет трубчатых органов, связи нервной системы.
- Поддержание постоянного числа клеток — старые клетки кожи, кишечника и крови уступают место новым.
- Защита — уничтожение клеток с повреждённой ДНК, заражённых вирусом и иммунных клеток, способных атаковать собственный организм.
- Завершение иммунного ответа — после победы над инфекцией лишние лимфоциты погибают, и воспаление утихает.
Иными словами, апоптоз — это не поломка, а инструмент. Так же как гомеостаз, о котором рассказывает статья Гомеостаз: как организм поддерживает постоянство внутренней среды, он работает непрерывно и незаметно для нас1.
Часть 2. Как работает апоптоз: механизм шаг за шагом
2.1. Каспазы — исполнители программы
Главные исполнители апоптоза — ферменты каспазы (белки-«ножницы», разрезающие другие белки в строго определённых местах). В здоровой клетке они хранятся в неактивной форме, как заряженное, но поставленное на предохранитель оружие27.
Каспазы работают каскадом. Сначала включаются инициаторные каспазы, например каспаза-8 и каспаза-9. Они активируют исполнительные каспазы, прежде всего каспазу-3. Каждая активная молекула включает множество следующих, поэтому процесс, однажды начавшись, быстро набирает силу и становится необратимым67.
Исполнительные каспазы разрушают белковый каркас клетки, белки ядерной оболочки и включают фермент, который режет ДНК на фрагменты одинаковой длины. Именно поэтому при анализе ДНК погибших клеток в лаборатории видна характерная «лесенка» фрагментов6.
2.2. Внутренний путь: решение принимает митохондрия
Внутренний, или митохондриальный, путь запускается, когда беда случилась внутри самой клетки: повреждена ДНК, не хватает факторов роста, накопились неправильно свёрнутые белки, клетка испытывает сильный окислительный стресс210.
Ключевую роль здесь играет семейство белков BCL-2. Одни его члены, например BCL-2 и BCL-XL, защищают клетку. Другие, например BAX и BAK, стремятся проделать отверстия во внешней мембране митохондрий. Ещё одна группа — «сенсоры» стресса — подсчитывает сигналы опасности и склоняет чашу весов в ту или иную сторону10.
Если побеждают проапоптотические белки, из митохондрий выходит цитохром c — белок, который в норме участвует в выработке энергии. В цитоплазме он собирает вместе с белком APAF-1 крупную структуру — апоптосому, — которая активирует каспазу-9, а дальше включается весь каскад27. Так митохондрия, «электростанция» клетки, оказывается ещё и судьёй, выносящим приговор.
2.3. Внешний путь: команда приходит снаружи
Внешний путь запускается сигналами от других клеток. На поверхности многих клеток есть так называемые рецепторы смерти — например Fas и рецепторы фактора некроза опухоли. Когда к ним присоединяется соответствующий сигнальный белок, внутри клетки собирается комплекс, активирующий каспазу-826.
Этим путём пользуются иммунные клетки. Цитотоксические Т-лимфоциты (клетки-убийцы иммунной системы) находят клетку, заражённую вирусом или переродившуюся, и «приказывают» ей умереть через рецептор Fas. Есть и второй способ: лимфоцит впрыскивает в клетку-мишень фермент гранзим B, который напрямую включает каспазы2.
Два пути не изолированы. Каспаза-8 может разрезать белок BID, и его активный фрагмент усиливает митохондриальный путь. Благодаря такой связке слабый внешний сигнал можно многократно усилить710.
2.4. Уборка: сигнал «съешь меня»
Завершающий этап не менее важен, чем сама гибель. В живой клетке молекула фосфатидилсерин находится только на внутренней стороне мембраны. При апоптозе она переворачивается наружу и служит для макрофагов (клеток-уборщиков) сигналом «съешь меня»11.
Одновременно погибающая клетка выделяет вещества-«приманки», привлекающие фагоциты. Макрофаги поглощают апоптотические тельца за считанные минуты или часы и при этом выделяют противовоспалительные сигнальные молекулы. Поэтому в здоровой ткани погибшие клетки почти невозможно увидеть под микроскопом112.
Миф
Апоптоз — это просто клетка, которая «изнашивается» и разваливается сама собой.
Факт
Апоптоз требует энергии и работы десятков специальных белков. Клетка активно запускает программу, разбирает себя и подаёт сигналы для уборки. Пассивный распад без программы — это скорее некроз, который сопровождается воспалением.
Часть 3. Кто и как регулирует апоптоз
3.1. Сигналы выживания
Большинству клеток для жизни нужны постоянные «разрешения» от окружения — факторы роста, гормоны, контакт с соседними клетками и межклеточным веществом. Если эти сигналы пропадают, клетка запускает внутренний путь апоптоза. Это своеобразная страховка: клетка, оказавшаяся не на своём месте, погибает1410.
Пример — клетки эпителия, оторвавшиеся от основы. Они погибают особым вариантом апоптоза, который называют аноикисом (от греческого «бездомность»). Этот механизм мешает клеткам расселяться по организму, и его преодоление — один из шагов развития метастазов8.
3.2. Белок p53 — страж генома
Белок p53 часто называют «стражем генома». При повреждении ДНК его количество в клетке быстро растёт. Сначала p53 останавливает деление, давая время на ремонт. Если повреждение слишком велико, p53 включает гены проапоптотических белков, и клетка погибает28.
Именно поэтому ген TP53, в котором закодирован этот белок, повреждён примерно в половине всех злокачественных опухолей человека. Клетка без исправного p53 продолжает делиться с повреждённой ДНК и накапливает новые мутации8. Об этом подробнее — в статье Опухолевый рост: как нормальная клетка становится раковой.
3.3. Гормоны и иммунная система
Гормоны тонко управляют апоптозом в отдельных тканях. Глюкокортикоиды (гормоны коры надпочечников) вызывают гибель части лимфоцитов, на этом основано их применение при лейкозах и аутоиммунных болезнях. Снижение уровня прогестерона в конце менструального цикла запускает гибель клеток функционального слоя эндометрия12.
Иммунная система использует апоптоз как способ самоконтроля. В тимусе (вилочковой железе) созревающие Т-лимфоциты проходят строгий отбор: клетки, бесполезные или опасно реагирующие на собственные белки организма, погибают. Через этот фильтр проходит лишь небольшая часть кандидатов, по большинству оценок не более 5 процентов1315.
После окончания инфекции большинство лимфоцитов, размножившихся для борьбы с ней, тоже погибает путём апоптоза. Остаются лишь клетки памяти. Если этот этап нарушен, лимфоциты накапливаются, и возникает риск аутоиммунных реакций314.
Апоптоз — это не случайный распад, а тщательно контролируемое решение клетки. Его регулируют сигналы выживания, белки семейства BCL-2, страж генома p53, гормоны и иммунная система. И избыток, и недостаток апоптоза приводят к болезням.
Часть 4. Как апоптоз меняется в течение жизни
4.1. Эмбрион: скульптор органов
У эмбриона кисти рук сначала похожи на лопатки: пальцы соединены перепонками. Затем клетки между будущими пальцами погибают путём апоптоза, и пальцы разделяются. Похожим образом формируются просветы кишечника и сосудов, исчезают временные структуры, например большая часть предпочки9.
В развивающейся нервной системе нейронов образуется заметно больше, чем нужно. Выживают те, что установили правильные связи и получили фактор роста нервов от клеток-мишеней. Остальные, по разным оценкам до половины, погибают91. Значение апоптоза для развития подтвердили опыты на крошечном черве, за которые в 2002 году Сидни Бреннер, Роберт Хорвиц и Джон Салстон получили Нобелевскую премию.
4.2. Взрослые ткани: постоянное обновление
Клетки слизистой тонкой кишки рождаются в углублениях — криптах, поднимаются к вершине ворсинки и через 3–5 дней погибают и слущиваются. Такой быстрый оборот защищает кишку от накопления повреждённых клеток. О строении этого органа рассказывает статья «Всё, что вы хотели знать о тонкой кишке»1.
Ярчайший пример физиологического апоптоза — яичники. У плода женского пола к середине беременности закладывается около 6–7 миллионов яйцеклеток, к рождению остаётся 1–2 миллиона, к половому созреванию — несколько сотен тысяч. За всю жизнь овулирует лишь около 400, остальные фолликулы погибают путём атрезии, в основе которой лежит апоптоз. Об органе подробнее — в статье «Всё, что вы хотели знать о яичниках»1.
Таблица 1. Физиологический апоптоз в разные периоды жизни
| Период или ситуация | Где идёт апоптоз | Зачем это нужно |
|---|---|---|
| Внутриутробное развитие | Перепонки между пальцами, лишние нейроны | Формирование органов и связей нервной системы |
| Детство | Тимус, где отбираются Т-лимфоциты | Устранение клеток, опасных для собственных тканей |
| Репродуктивный возраст у женщин | Фолликулы яичников, эндометрий в конце цикла | Отбор яйцеклеток и обновление слизистой матки |
| После беременности и кормления | Молочные железы, матка | Возвращение органов к исходному размеру |
| Любой возраст | Кишечник, кожа, клетки крови | Постоянное обновление тканей |
| После инфекции | Лимфатические узлы, селезёнка | Завершение иммунного ответа |
| Пожилой возраст | Многие ткани | Баланс сдвигается, растёт риск и потерь клеток, и опухолей |
4.3. Беременность, кормление и пол
Во время беременности и кормления грудью молочные железы сильно разрастаются. После окончания лактации большая часть железистых клеток погибает путём апоптоза, и железа возвращается к прежнему строению. Похожим образом уменьшается матка после родов12.
Половые гормоны влияют на выживание клеток в чувствительных к ним тканях — эндометрии, молочных железах, предстательной железе. Снижение уровня тестостерона, например, вызывает апоптоз части клеток предстательной железы. На этом принципе основан один из подходов к лечению рака простаты2.
4.4. Старение, сон и нагрузка
С возрастом системы контроля качества работают хуже. В одних тканях, например в мозге и сердце, клетки, которые почти не обновляются, постепенно теряются. В других накапливаются клетки с повреждённой ДНК, которые не погибли вовремя. Отчасти поэтому риск опухолей растёт с возрастом814.
Однозначных «норм» уровня апоптоза для человека нет: его не измеряют в обычных анализах. Известно лишь, что хронический недосып, курение, избыток алкоголя и ультрафиолет повышают нагрузку повреждениями ДНК и окислительным стрессом, с которыми программа гибели клеток должна справляться214.
Часть 5. Когда апоптоз нарушается
5.1. Слишком мало апоптоза
Если клетки перестают погибать вовремя, они накапливаются. Это лежит в основе многих болезней2814:
- Злокачественные опухоли — уклонение от апоптоза считается одним из ключевых признаков рака.
- Аутоиммунные болезни — выживают лимфоциты, атакующие собственные ткани, как при системной красной волчанке.
- Затяжные вирусные инфекции — некоторые вирусы блокируют апоптоз заражённой клетки, чтобы продолжать размножаться.
- Некоторые лимфомы — при фолликулярной лимфоме из-за перестройки хромосом в клетках вырабатывается избыток защитного белка BCL-2.
Белок BCL-2 и получил своё название от лимфомы из В-клеток: впервые его обнаружили именно в таких опухолях. Сегодня существуют препараты-ингибиторы BCL-2 (в ознакомительных целях: венетоклакс), которые снимают с опухолевых клеток «защиту» и возвращают им способность к апоптозу. Их применяют при некоторых лейкозах1210.
5.2. Слишком много апоптоза
Обратная ситуация — избыточная гибель клеток, которые организм не может восполнить214:
- Нейродегенеративные болезни — болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз.
- Последствия ишемии — в зоне вокруг инфаркта миокарда или инсульта часть клеток погибает путём апоптоза.
- Потеря лимфоцитов при ВИЧ-инфекции (инфекции вирусом иммунодефицита человека).
- Повреждение тканей при лучевой и химиотерапии, которые запускают апоптоз не только в опухоли, но и в здоровых быстро делящихся тканях.
Подробно о том, как клетки гибнут при повреждении, будет рассказано в отдельной статье плана о повреждении клетки. Важно понимать, что во многих болезнях работают одновременно и апоптоз, и некроз, и другие формы регулируемой гибели клеток7.
Миф
Если научиться полностью блокировать апоптоз, можно остановить старение.
Факт
Блокировка апоптоза не омолаживает, а наоборот, позволяет выживать повреждённым клеткам и повышает риск опухолей и аутоиммунных болезней. Здоровью нужен не минимум и не максимум апоптоза, а точный баланс между гибелью и обновлением клеток.
Часть 6. Как поддержать здоровый баланс обновления клеток
6.1. Что действительно имеет значение
Нет таблеток, продуктов или процедур, которые доказанно «настраивают» апоптоз у здорового человека. Зато хорошо известно, что снижает число повреждений ДНК и нагрузку на системы контроля качества клеток. Главное — не мешать естественным механизмам814.
Курение приносит в организм десятки канцерогенов (веществ, вызывающих рак), которые повреждают ДНК и белок p53. Ультрафиолет вызывает в клетках кожи поломки ДНК, после сильного солнечного ожога кожа даже содержит характерные «клетки солнечного ожога» — это кератиноциты в состоянии апоптоза2. Алкоголь, избыточная масса тела и малоподвижность также связаны с повышенным риском опухолей8.
Отдельно скажем о скрининге. Даже при идеальном образе жизни апоптоз иногда «не срабатывает», и появляются опухолевые клетки. Регулярные профилактические обследования помогают найти такие изменения на ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно8.
Миф
Пищевые добавки с антиоксидантами и «детокс»-программы помогают организму избавляться от плохих клеток.
Факт
Доказательств этого нет. Более того, в крупных исследованиях высокие дозы бета-каротина у курильщиков повышали риск рака лёгкого. Устранение повреждённых клеток обеспечивает собственная программа апоптоза, и лучшее, что можно для неё сделать, — уменьшить число повреждений.
6.2. Пошаговый план для здоровья клеток
01
Откажитесь от курения в любом виде, это главный управляемый источник повреждений ДНК.
02
Защищайте кожу от солнечных ожогов одеждой, тенью и солнцезащитными средствами.
03
Ограничьте алкоголь, а лучше не употребляйте его совсем.
04
Поддерживайте нормальную массу тела и двигайтесь не менее 150 минут в неделю.
05
Питайтесь разнообразно, с большим количеством овощей, фруктов и цельных злаков.
06
Спите 7–9 часов в сутки и соблюдайте режим.
07
Проходите диспансеризацию и рекомендованные по возрасту онкологические скрининги.
08
Не принимайте пищевые добавки и препараты, влияющие на иммунитет и гормоны, без назначения врача.
Когда срочно нужно к врачу
Апоптоз нельзя почувствовать, но признаки того, что баланс обновления клеток мог нарушиться, требуют обращения к врачу без промедления.
Краткое резюме
Апоптоз — это генетически запрограммированная гибель клетки, при которой она сама разбирает себя на части без воспаления. Ежедневно так погибают десятки миллиардов клеток, и примерно столько же появляется новых. Этим апоптоз отличается от некроза — случайной гибели с разрывом мембраны и воспалением.
Программу исполняют ферменты каспазы. Внутренний путь запускается при поломках внутри клетки: решение принимают белки семейства BCL-2, а из митохондрий выходит цитохром c. Внешний путь включают сигналы через рецепторы смерти, им пользуются иммунные клетки. В конце фосфатидилсерин на поверхности клетки подаёт макрофагам сигнал «съешь меня».
Апоптоз регулируют сигналы выживания от окружения, белок p53, который губит клетки с тяжёлыми поломками ДНК, гормоны и иммунная система. В тимусе апоптоз отсеивает лимфоциты, опасные для собственных тканей, а после победы над инфекцией убирает лишние иммунные клетки, оставляя только клетки памяти.
Процесс работает всю жизнь: формирует пальцы и нервную систему эмбриона, обновляет кишечник и кожу, отбирает фолликулы в яичниках, возвращает органы к норме после беременности. С возрастом контроль ослабевает: одни ткани теряют незаменимые клетки, в других накапливаются клетки с повреждённой ДНК. Измерить апоптоз в обычных анализах нельзя, поэтому «норм» для него нет.
Недостаток апоптоза связан с опухолями, аутоиммунными болезнями и некоторыми лимфомами, избыток — с нейродегенерацией, потерей лимфоцитов при ВИЧ-инфекции и повреждением тканей при ишемии. На возвращении опухолевым клеткам способности к апоптозу основаны некоторые современные лекарства.
Специальных средств для «настройки» апоптоза нет. Помогают отказ от курения, защита от солнца, умеренность в алкоголе, движение, сон и скрининги. Необъяснимое похудение, новые уплотнения и кровотечения — повод обратиться к врачу.
Источники
- Hall J. E., Hall M. E. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 14th edition. Elsevier. США, 2020.
- Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins Basic Pathology. 10th edition. Elsevier. США, 2018.
- Литвицкий П. Ф. Патофизиология: учебник в 2 томах. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2016.
- Ткаченко Б. И. (ред.) Нормальная физиология человека: учебник. Медицина. Россия, 2005.
- Kerr J. F., Wyllie A. H., Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. British Journal of Cancer. Великобритания, 1972.
- Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicologic Pathology. США, 2007.
- Galluzzi L., Vitale I., Aaronson S. A. et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death and Differentiation. Великобритания, 2018.
- Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. США, 2011.
- Fuchs Y., Steller H. Programmed cell death in animal development and disease. Cell. США, 2011.
- Singh R., Letai A., Sarosiek K. Regulation of apoptosis in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins. Nature Reviews Molecular Cell Biology. Великобритания, 2019.
- Nagata S. Apoptosis and clearance of apoptotic cells. Annual Review of Immunology. США, 2018.
- Roberts A. W., Davids M. S., Pagel J. M. et al. Targeting BCL2 with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine. США, 2016.
- Klein L., Kyewski B., Allen P. M., Hogquist K. A. Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don’t see). Nature Reviews Immunology. Великобритания, 2014.
- Favaloro B., Allocati N., Graziano V., Di Ilio C., De Laurenzi V. Role of apoptosis in disease. Aging. США, 2012.
- Ярилин А. А. Иммунология: учебник. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2010.
Материал носит информационно-просветительский характер и не заменяет очной консультации врача. Диагноз и лечение определяет только врач.
Читайте также
- Некроз и апоптоз: два пути гибели клетки
- Повреждение клетки: как и почему гибнут клетки
- Митохондрии и клеточное дыхание: как клетка получает энергию
- Мембранный потенциал и возбудимость: откуда в клетках электричество
Автор:
