Лекарственное поражение печени (ЛПП)

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ (ЛПП; DRUG-INDUCED LIVER INJURY, DILI)

1. Определение

Лекарственное поражение печени (ЛПП) — повреждение печени, вызванное лекарственными средствами, растительными препаратами, биологически активными добавками или иными ксенобиотиками, проявляющееся отклонениями печёночных проб или клинически выраженной дисфункцией печени после исключения других причин. Различают прямое (дозозависимое, предсказуемое) поражение, классический пример которого — передозировка парацетамола, и идиосинкразическое (непредсказуемое, не зависящее прямо от дозы), которое возникает у небольшой доли пациентов, принимающих препарат в обычных дозах. Лекарственное поражение печени — одна из ведущих причин острой печёночной недостаточности и частая причина отзыва препаратов с рынка.

Диагноз ЛПП является диагнозом исключения и опирается на связь по времени между приёмом препарата и повреждением печени, характер изменений печёночных проб, динамику после отмены и данные о гепатотоксичности конкретного средства. Главная лечебная мера — отмена подозреваемого препарата, а не назначение дополнительных «защищающих печень» средств.

2. Этиология и патогенез

Наиболее частые причины:

• Амоксициллин с клавулановой кислотой — самая частая причина идиосинкразического ЛПП в европейских регистрах.

• Противотуберкулёзные препараты (изониазид, рифампицин, пиразинамид).

• Противоэпилептические средства (вальпроевая кислота, карбамазепин, фенитоин).

• Нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак и другие).

• Метотрексат, азатиоприн, ингибиторы иммунных контрольных точек и другие противоопухолевые препараты.

• Анаболические стероиды, растительные средства и БАД, в том числе продающиеся «для печени» и для снижения веса.

• Парацетамол при передозировке — прямое дозозависимое поражение.

Механизмы:

При прямой гепатотоксичности препарат или его реактивный метаболит в дозе, превышающей возможности обезвреживания, повреждает гепатоциты: так, при передозировке парацетамола истощаются запасы глутатиона и накапливается токсичный метаболит N-ацетил-п-бензохинонимин. Идиосинкразическое поражение обусловлено индивидуальными особенностями метаболизма и иммунного ответа: образующиеся метаболиты модифицируют белки печени, запуская иммунную реакцию, в том числе с участием определённых аллелей HLA; другой механизм — нарушение работы транспортёров желчных кислот, приводящее к холестазу. К факторам риска относят пожилой возраст, женский пол для ряда препаратов, сопутствующие заболевания печени, употребление алкоголя и полипрагмазию.

3. Классификация

Тип поражения определяют по коэффициенту R — отношению кратности превышения верхней границы нормы для АЛТ к кратности превышения для щелочной фосфатазы (ЩФ):

4. Клиническая картина

Проявления варьируют от бессимптомного повышения аминотрансфераз до острого гепатита и острой печёночной недостаточности. Возможны слабость, тошнота, снижение аппетита, боль в правом подреберье, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд при холестатическом варианте. При иммуноаллергических реакциях наблюдаются лихорадка, сыпь, эозинофилия, иногда в рамках синдрома лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Ряд препаратов вызывает поражение, напоминающее аутоиммунный гепатит. Сочетание повышения АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы с повышением билирубина более чем в 2 раза при отсутствии выраженного холестаза («закон Хая») указывает на высокий риск тяжёлого исхода.

5. Диагностика

• Лабораторные пороги (EASL): АЛТ ≥ 5 верхних границ нормы, или ЩФ ≥ 2 верхних границ нормы, или АЛТ ≥ 3 верхних границ нормы в сочетании с билирубином более 2 верхних границ нормы.

• Тщательный лекарственный анамнез: все препараты, включая безрецептурные, растительные средства и БАД, с датами начала и окончания приёма.

• Исключение других причин: вирусные гепатиты A, B, C, E, аутоиммунный гепатит, алкогольное и ишемическое поражение, обструкция желчных путей (ультразвуковое исследование).

• Оценка причинно-следственной связи: шкала RUCAM и её обновлённая версия; справочные базы гепатотоксичности (LiverTox).

• Биопсия печени: при неясном диагнозе, подозрении на аутоиммунный гепатит или сохранении изменений после отмены препарата.

6. Лечение

• Отмена препарата-виновника: основная мера; в большинстве случаев после неё ферменты нормализуются за недели или месяцы.

• Ацетилцистеин: антидот при отравлении парацетамолом, назначается немедленно; при острой печёночной недостаточности, вызванной другими препаратами, улучшал выживаемость без трансплантации на ранних стадиях.

• Глюкокортикоиды: при ЛПП с признаками аутоиммунного гепатита, при тяжёлых иммуноаллергических реакциях, а также при поражении печени ингибиторами иммунных контрольных точек.

• Симптоматическая терапия холестаза: российские рекомендации допускают адеметионин при холестатическом варианте и урсодезоксихолевую кислоту при затянувшемся холестазе, подчёркивая ограниченность доказательств.

• Трансплантация печени: при острой печёночной недостаточности, не отвечающей на лечение.

Профилактическое назначение гепатопротекторов всем пациентам, принимающим статины, противотуберкулёзные или противоопухолевые препараты, не рекомендуется ни российскими, ни зарубежными руководствами. Повторное назначение препарата, вызвавшего поражение, как правило, противопоказано.

7. Осложнения и прогноз

Большинство случаев ЛПП разрешаются после отмены препарата. При гепатоцеллюлярном поражении с желтухой летальность или потребность в трансплантации печени существенно возрастают. У части пациентов, чаще при холестатическом варианте, изменения сохраняются более полугода, формируя хроническое поражение, а в редких случаях — синдром исчезающих желчных протоков.

Ключевое клиническое положение: Лекарственное поражение печени — повреждение печени лекарствами, растительными средствами и БАД, бывающее прямым (дозозависимым, как при передозировке парацетамола) или идиосинкразическим. Самой частой причиной в европейских регистрах является амоксициллин с клавулановой кислотой; среди других — противотуберкулёзные, противоэпилептические препараты, НПВП, цитостатики, анаболические стероиды и БАД. Тип поражения определяется по коэффициенту R (гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный), а сочетание выраженного повышения АЛТ и билирубина указывает на высокий риск тяжёлого исхода. Диагноз ставится методом исключения с оценкой причинно-следственной связи по шкале RUCAM. Главная лечебная мера — отмена препарата-виновника; ацетилцистеин является антидотом при отравлении парацетамолом. Добавление гепатопротекторов не заменяет отмены, а их профилактическое назначение при приёме других лекарств не рекомендовано.