Лимфома

ЛИМФОМА (ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ЛИМФОМА; LYMPHOMA)

1. Определение

Лимфома представляет собой группу злокачественных опухолей лимфоидной ткани, возникающих из B-лимфоцитов, T-лимфоцитов или NK-клеток на разных стадиях их созревания и поражающих лимфатические узлы, селезёнку, костный мозг и внеузловые органы (желудочно-кишечный тракт, кожу, центральную нервную систему и другие). Выделяют две основные группы: лимфому Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы, включающие десятки нозологических форм с различным течением — от медленно прогрессирующих (индолентных) до агрессивных. Классификация лимфом основана на рекомендациях ВОЗ (5-е издание, 2022) и учитывает морфологию, иммунофенотип, генетические и клинические особенности опухоли. Повышенный риск лимфомы связан с иммуносупрессией, хроническими инфекциями и аутоиммунными заболеваниями, в том числе с длительной терапией тиопуринами при воспалительных заболеваниях кишечника и рефрактерной целиакией 2-го типа.

Лимфомы входят в число наиболее частых онкогематологических заболеваний у взрослых. Неходжкинские лимфомы встречаются значительно чаще лимфомы Ходжкина; заболеваемость ими увеличивается с возрастом, тогда как лимфома Ходжкина чаще поражает молодых взрослых.

2. Этиология и патогенез

Лимфомы развиваются в результате накопления генетических нарушений в лимфоцитах: хромосомных транслокаций (например, t(14;18) с гиперэкспрессией BCL2 при фолликулярной лимфоме, t(11;14) с гиперэкспрессией циклина D1 при лимфоме из клеток мантии, перестройки MYC при лимфоме Беркитта), мутаций генов-регуляторов клеточного цикла и апоптоза. Хроническая антигенная стимуляция и нарушение иммунного надзора способствуют отбору опухолевого клона.

Факторы риска:

Иммуносупрессия: ВИЧ-инфекция, состояние после трансплантации органов, первичные иммунодефициты, длительная иммуносупрессивная терапия.
Инфекции: вирус Эпштейна–Барр (лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания), Helicobacter pylori (MALT-лимфома желудка), вирус гепатита C, HTLV-1, HHV-8.
Аутоиммунные и воспалительные заболевания: синдром Шёгрена, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, целиакия (энтеропатия-ассоциированная Т-клеточная лимфома).
Лекарственные препараты: тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин), в том числе в сочетании с ингибиторами ФНО-α.

Лимфома при воспалительных заболеваниях кишечника:

В крупном французском когортном исследовании CESAME приём тиопуринов при воспалительных заболеваниях кишечника ассоциировался с повышением риска лимфомы в несколько раз, который снижался после их отмены; значительная часть таких лимфом связана с вирусом Эпштейна–Барр. Абсолютный риск остаётся низким и выше у пожилых пациентов. Особой формой является гепатолиенальная Т-клеточная лимфома — редкая и агрессивная опухоль, описанная преимущественно у молодых мужчин, получавших тиопурины, особенно в комбинации с ингибиторами ФНО-α. Вклад монотерапии анти-ФНО в риск лимфомы оценивается как небольшой и уступает вкладу тиопуринов. Эти данные учитывают при выборе терапии, особенно у молодых мужчин, серонегативных по вирусу Эпштейна–Барр, и у пожилых пациентов.

Лимфома при целиакии:

Наиболее характерна энтеропатия-ассоциированная Т-клеточная лимфома тонкой кишки, которая развивается преимущественно у пациентов с длительно не леченной или рефрактерной целиакией 2-го типа. Строгая безглютеновая диета рассматривается как фактор, снижающий риск лимфомы.

3. Клиническая картина

Лимфаденопатия: безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов (шейных, надключичных, подмышечных, паховых), иногда — средостения или брюшной полости.
В-симптомы: необъяснимая лихорадка выше 38 °C, профузные ночные поты, потеря более 10% массы тела за 6 месяцев; их наличие учитывается при стадировании.
Внеузловые проявления: при поражении желудочно-кишечного тракта — боль в животе, диарея, кровотечение, кишечная непроходимость, перфорация; гепатоспленомегалия; кожные поражения; неврологические симптомы.
Общие проявления: слабость, кожный зуд (особенно при лимфоме Ходжкина), признаки поражения костного мозга (анемия, тромбоцитопения, инфекции).

4. Диагностика

Биопсия: основа диагноза: эксцизионная биопсия лимфатического узла или биопсия поражённого органа с гистологическим, иммуногистохимическим исследованием; при необходимости — проточная цитометрия, цитогенетические и молекулярные исследования. Тонкоигольная аспирационная биопсия для первичной диагностики недостаточна.
Стадирование: ПЭТ-КТ (для ФДГ-авидных лимфом) или КТ шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза; стадия определяется по классификации Lugano (2014), основанной на системе Ann Arbor.
Лабораторные исследования: общий анализ крови, ЛДГ, функции печени и почек, бета-2-микроглобулин, обследование на ВИЧ, гепатиты B и C.
Исследование костного мозга: по показаниям в зависимости от типа лимфомы и данных ПЭТ-КТ.

Прогноз оценивают с помощью прогностических индексов, разработанных для отдельных типов лимфом (например, Международного прогностического индекса для диффузной В-крупноклеточной лимфомы).

5. Лечение

Группа	Основные подходы
Лимфома Ходжкина	Полихимиотерапия (например, схема ABVD или эскалированная BEACOPP), при ранних стадиях — в сочетании с лучевой терапией; при рецидивах — высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией, брентуксимаб ведотин, ингибиторы PD-1
Агрессивные В-клеточные лимфомы (диффузная В-крупноклеточная)	Иммунохимиотерапия по схеме R-CHOP или её модификациям; при рецидивах — высокодозная терапия с трансплантацией, CAR-T-клеточная терапия, биспецифические антитела
Индолентные лимфомы (фолликулярная, лимфома маргинальной зоны)	При отсутствии симптомов возможна тактика наблюдения; при показаниях — ритуксимаб в монотерапии или в сочетании с химиотерапией; при MALT-лимфоме желудка, ассоциированной с H. pylori, — эрадикационная терапия
Т-клеточные лимфомы	Полихимиотерапия, нередко с последующей трансплантацией; прогноз в целом менее благоприятный

При развитии лимфомы у пациента с воспалительным заболеванием кишечника иммуносупрессоры (тиопурины, ингибиторы ФНО-α) обычно отменяют, а лечение основного заболевания продолжают препаратами с иным механизмом действия по согласованию с онкогематологом.

6. Осложнения и прогноз

Синдром сдавления верхней полой вены, обструкция дыхательных путей, сдавление спинного мозга.
Кишечная непроходимость, кровотечение и перфорация при поражении желудочно-кишечного тракта.
Синдром лизиса опухоли в начале лечения агрессивных лимфом.
Инфекционные осложнения, миелосупрессия, кардиотоксичность антрациклинов и отдалённые вторичные опухоли как последствия терапии.

Прогноз зависит от типа лимфомы, стадии и прогностических факторов. Лимфома Ходжкина и значительная часть агрессивных В-клеточных лимфом излечимы у большинства пациентов при современной терапии; индолентные лимфомы обычно протекают длительно с рецидивами; ряд Т-клеточных лимфом, включая гепатолиенальную и энтеропатия-ассоциированную, отличается неблагоприятным прогнозом.

Ключевое клиническое положение: Лимфома — группа злокачественных опухолей из B-, T- или NK-лимфоцитов, включающая лимфому Ходжкина и многочисленные неходжкинские лимфомы с различным течением; классификация основана на рекомендациях ВОЗ. Типичные проявления — безболезненное увеличение лимфатических узлов и В-симптомы (лихорадка, ночные поты, потеря массы тела), при внеузловом поражении — симптомы со стороны соответствующих органов. Диагноз устанавливают только по биопсии с иммуногистохимическим исследованием, стадирование проводят по классификации Lugano с помощью ПЭТ-КТ. В гастроэнтерологии лимфома имеет значение как редкий, но серьёзный риск терапии тиопуринами (особенно в сочетании с ингибиторами ФНО-α, включая гепатолиенальную Т-клеточную лимфому у молодых мужчин) и как осложнение длительно не леченной и рефрактерной целиакии 2-го типа (энтеропатия-ассоциированная Т-клеточная лимфома). Лечение определяется типом опухоли и включает иммунохимиотерапию, лучевую терапию, трансплантацию и клеточную терапию; лимфома Ходжкина и многие агрессивные В-клеточные лимфомы излечимы у большинства пациентов.