Метанефрины (метанефрин; норметанефрин)

МЕТАНЕФРИНЫ (МЕТАНЕФРИН; НОРМЕТАНЕФРИН; METANEPHRINES)

1. Определение

Метанефрины — метаболиты катехоламинов, образующиеся при метилировании адреналина (метанефрин) и норадреналина (норметанефрин) под действием фермента катехол-O-метилтрансферазы. Определение свободных метанефринов в плазме крови или фракционированных метанефринов в моче является основным лабораторным методом диагностики феохромоцитомы и параганглиомы — опухолей из хромаффинных клеток, вырабатывающих катехоламины. Высокая диагностическая чувствительность метода обусловлена тем, что метанефрины образуются внутри клеток опухоли непрерывно, независимо от эпизодического выброса гормонов, поэтому их уровень повышен даже в периоды между приступами. Исследование рекомендовано Эндокринологическим обществом (Endocrine Society) в качестве первоначального теста при подозрении на эти опухоли.

2. Принцип метода

Образование метанефринов:

Адреналин и норадреналин, высвобождаемые нервными окончаниями и мозговым веществом надпочечников, в основном метаболизируются внутри клеток. В хромаффинных клетках и клетках феохромоцитомы присутствует катехол-O-метилтрансфераза, которая превращает катехоламины в метанефрины, постоянно поступающие в кровь. Аналогичный метаболит дофамина — 3-метокситирамин — используется как маркёр дофамин-секретирующих опухолей и злокачественного потенциала. В печени и кишечнике свободные метанефрины подвергаются сульфатированию; в моче определяются преимущественно их конъюгированные формы.

Методы определения:

Предпочтительными являются высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией или с электрохимической детекцией. Иммуноферментные методы доступнее, но могут уступать им по точности. Тип опухолевой секреции можно предположить по соотношению метаболитов: преимущественное повышение норметанефрина характерно для норадренергических опухолей (в том числе параганглиом и опухолей при синдроме фон Гиппеля — Линдау и мутациях генов SDH), повышение метанефрина — для адренергических феохромоцитом надпочечников (например, при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2-го типа).

3. Показания

Пароксизмальные симптомы избытка катехоламинов: головная боль, потливость, сердцебиение, бледность, тремор, приступы тревоги.
Артериальная гипертензия резистентная, пароксизмальная, впервые возникшая в молодом возрасте или с неожиданно высоким подъёмом давления при анестезии, операции, родах, приёме некоторых лекарственных средств.
Случайно выявленное образование надпочечника (инциденталома).
Наследственные синдромы, предрасполагающие к феохромоцитоме и параганглиоме (МЭН 2-го типа, синдром фон Гиппеля — Линдау, нейрофиброматоз 1-го типа, мутации генов SDH и другие), и наличие опухоли в анамнезе.
Наблюдение после удаления феохромоцитомы или параганглиомы для выявления рецидива.
Подозрение на феохромоцитому у беременной с артериальной гипертензией, особенно возникшей до 20 недель или протекающей с пароксизмами.

4. Подготовка и проведение

Свободные метанефрины плазмы:

Кровь рекомендуется брать в положении лёжа после не менее чем 20–30-минутного отдыха в этом положении, предпочтительно через установленный заранее венозный катетер, так как вертикальное положение и стресс от венепункции повышают уровень норметанефрина. Желательно сдавать кровь натощак. При взятии крови в положении сидя результат сравнивают с референсными интервалами для этого положения, а повышенные значения перепроверяют в положении лёжа.

Фракционированные метанефрины суточной мочи:

Мочу собирают в течение 24 часов в ёмкость с консервантом согласно указаниям лаборатории; одновременно определяют креатинин для оценки полноты сбора.

Влияние лекарств и других факторов:

Трициклические антидепрессанты, феноксибензамин, ингибиторы моноаминоксидазы: повышают норметанефрин; по возможности их отменяют перед исследованием.
Симпатомиметики, кокаин, леводопа: могут повышать уровень метанефринов.
Парацетамол, сульфасалазин и некоторые другие препараты: создают аналитические помехи при электрохимической детекции.
Острые заболевания, тяжёлый стресс, обструктивное апноэ сна: способствуют ложноположительным результатам.

5. Интерпретация результатов

Результат	Значение
Метанефрины в пределах референсного интервала	Феохромоцитома и параганглиома с высокой вероятностью исключаются (за исключением очень мелких, несекретирующих или исключительно дофамин-секретирующих опухолей)
Повышение более чем в 3 раза выше верхней границы нормы или повышение более одного метаболита	Высокая вероятность опухоли; показана визуализация (КТ или МРТ)
Умеренное повышение (менее чем в 3 раза)	Возможен ложноположительный результат: повторное исследование в правильных условиях, исключение влияния лекарств, при необходимости — проба с клонидином
Изолированное повышение 3-метокситирамина	Возможна дофамин-секретирующая параганглиома; требует дообследования

Пороговые значения зависят от метода, лаборатории, положения тела при взятии крови и возраста пациента, поэтому результат интерпретируют с использованием референсных интервалов конкретной лаборатории. Визуализацию проводят только после биохимического подтверждения. Пациентам с подтверждённой опухолью рекомендуется генетическое консультирование.

6. Ограничения

Ложноположительные результаты: наиболее частая проблема при невыполнении условий взятия крови и при приёме интерферирующих препаратов; при низкой вероятности опухоли большинство умеренно повышенных результатов оказываются ложноположительными.
Ложноотрицательные результаты: возможны при очень маленьких опухолях, несекретирующих параганглиомах головы и шеи и опухолях, выделяющих только дофамин.
Хроническая болезнь почек: уровень метанефринов в моче теряет информативность, предпочтительно исследование плазмы.
Беременность: сама беременность и неосложнённая гипертензия беременных существенно не изменяют уровень метанефринов, поэтому исследование сохраняет диагностическую ценность; для визуализации используют МРТ без контрастного усиления, а радиоизотопные методы не применяют. Перед любым вмешательством, в том числе родоразрешением, при подтверждённой феохромоцитоме необходима предоперационная альфа-адреноблокада.

Ключевое клиническое положение: Метанефрины (метанефрин и норметанефрин) — метаболиты адреналина и норадреналина, непрерывно образующиеся в клетках феохромоцитомы и параганглиомы; определение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов мочи является первоначальным тестом при подозрении на эти опухоли. Нормальный результат практически исключает феохромоцитому, повышение более чем в 3 раза выше верхней границы нормы делает её высоко вероятной и служит основанием для КТ или МРТ. Кровь берут в положении лёжа после отдыха, а трициклические антидепрессанты, феноксибензамин и другие интерферирующие препараты по возможности отменяют. При беременности исследование сохраняет диагностическую ценность и позволяет своевременно выявить опухоль, опасную гипертоническими кризами при родах.