Синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН)

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ НЕОПЛАЗИИ (МЭН; MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA, MEN)

1. Определение

Синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) представляет собой группу наследственных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, при которых у одного человека развиваются опухоли или гиперплазия нескольких эндокринных желёз, одновременно или последовательно в течение жизни. Выделяют МЭН 1 типа, обусловленный мутациями гена MEN1 и проявляющийся поражением околощитовидных желёз, нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки и аденомами гипофиза, и МЭН 2 типа, обусловленный активирующими мутациями протоонкогена RET и включающий медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому и (при МЭН 2А) первичный гиперпаратиреоз. Реже встречается МЭН 4 типа. Своевременная генетическая диагностика позволяет выявлять носителей среди родственников и проводить профилактические операции до развития злокачественных опухолей.

2. Этиология и патогенез

МЭН 1 типа:

Ген MEN1 кодирует белок менин, выполняющий функцию супрессора опухолевого роста. Пациент наследует одну повреждённую копию гена, а опухоль возникает после соматической инактивации второй копии в клетках-мишенях (механизм «двух ударов»). Поэтому опухоли часто множественные и развиваются в нескольких органах.

МЭН 2 типа:

Протоонкоген RET кодирует рецепторную тирозинкиназу. Активирующие мутации вызывают постоянную стимуляцию роста клеток нервногребневого происхождения: C-клеток щитовидной железы и хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников. Агрессивность медуллярного рака и возраст его развития тесно связаны с конкретной мутацией (корреляция генотипа и фенотипа), что лежит в основе выбора сроков профилактической тиреоидэктомии.

МЭН 4 типа:

Обусловлен мутациями гена CDKN1B; клинически напоминает МЭН 1 типа.

3. Классификация и клинические проявления

Клинические проявления определяются гормональной активностью опухолей: гиперкальциемия и нефролитиаз при гиперпаратиреозе; рецидивирующие пептические язвы и диарея при гастриноме (синдром Золлингера–Эллисона); гипогликемия при инсулиноме; нарушения менструального цикла и галакторея при пролактиноме; пароксизмальная или стойкая гипертензия, головная боль, сердцебиение и потливость при феохромоцитоме; узловое образование шеи и повышение кальцитонина при медуллярном раке.

4. Диагностика

• Клинический диагноз МЭН 1: наличие двух из трёх основных опухолей (околощитовидные железы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, гипофиз) либо одной из них у родственника первой степени родства пациента с МЭН 1.

• Генетическое исследование: показано пациентам с медуллярным раком щитовидной железы (во всех случаях), феохромоцитомой и параганглиомой, гиперпаратиреозом в молодом возрасте или с поражением нескольких околощитовидных желёз, множественными нейроэндокринными опухолями, а также родственникам носителей мутаций.

• Лабораторные исследования: кальций, паратгормон; гастрин, хромогранин A, глюкоза и инсулин; пролактин и ИФР-1; кальцитонин и раково-эмбриональный антиген; свободные метанефрины в плазме или суточной моче.

• Визуализация: УЗИ шеи, МРТ гипофиза, КТ или МРТ брюшной полости, эндоскопическая ультрасонография поджелудочной железы, функциональная визуализация (например, ПЭТ с аналогами соматостатина) по показаниям.

• Наблюдение носителей: регулярный биохимический и визуализирующий скрининг по программе, зависящей от типа синдрома и мутации, с детского возраста.

5. Лечение

• Гиперпаратиреоз при МЭН 1: из-за поражения нескольких желёз выполняют субтотальную паратиреоидэктомию или тотальную паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией ткани; удаление одной железы обычно ведёт к рецидиву.

• Нейроэндокринные опухоли: хирургическое удаление функционирующих и крупных опухолей; при гастриноме — ингибиторы протонной помпы; аналоги соматостатина и другие методы при распространённом процессе.

• Аденомы гипофиза: агонисты дофамина при пролактиноме, хирургическое лечение при других аденомах по показаниям.

• Медуллярный рак щитовидной железы при МЭН 2: профилактическая тиреоидэктомия у носителей мутаций RET. По рекомендациям Американской тиреоидологической ассоциации (2015), при мутациях наивысшего риска (M918T) операцию выполняют в течение первого года жизни, при мутациях высокого риска — в возрасте 5 лет или раньше с учётом уровня кальцитонина, при мутациях умеренного риска — при повышении кальцитонина.

• Феохромоцитома: лапароскопическая адреналэктомия после подготовки альфа-адреноблокаторами; у носителей мутаций RET феохромоцитому обязательно исключают перед любой операцией, включая тиреоидэктомию, и перед планируемой беременностью.

6. МЭН и беременность

Женщинам с МЭН или носительницам мутаций рекомендуется обследование до зачатия. Нераспознанная феохромоцитома во время беременности и родов может вызвать гипертонический криз, аритмии и угрожает жизни матери и плода, поэтому у носительниц мутаций RET метанефрины определяют до беременности и при появлении гипертензии в ходе неё. Первичный гиперпаратиреоз с гиперкальциемией при беременности ассоциирован с риском осложнений у матери и гипокальциемией у новорождённого; при выраженной гиперкальциемии паратиреоидэктомию предпочтительно выполнять во втором триместре. Пролактинома может увеличиваться во время беременности. Риск передачи мутации ребёнку составляет 50% при каждой беременности; семьям предлагается медико-генетическое консультирование, включая обсуждение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики.

7. Прогноз

Продолжительность жизни при МЭН 1 определяется главным образом злокачественными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и тимуса, при МЭН 2 — медуллярным раком щитовидной железы. Ранняя молекулярно-генетическая диагностика, профилактическая тиреоидэктомия у носителей мутаций RET и систематический скрининг позволяют значительно улучшить прогноз.

---

Ключевое клиническое положение: Синдром множественной эндокринной неоплазии — группа аутосомно-доминантных заболеваний с опухолями нескольких эндокринных желёз. МЭН 1 типа (ген MEN1) включает первичный гиперпаратиреоз с поражением нескольких околощитовидных желёз, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки и аденомы гипофиза; МЭН 2 типа (активирующие мутации RET) — медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому и при типе 2А гиперпаратиреоз. Генетическое тестирование показано всем пациентам с медуллярным раком и феохромоцитомой, молодым пациентам с гиперпаратиреозом и родственникам носителей. Носителям мутаций RET выполняют профилактическую тиреоидэктомию в сроки, зависящие от мутации, а перед любой операцией и беременностью исключают феохромоцитому. Риск наследования составляет 50%, поэтому семьям необходимо медико-генетическое консультирование.