Морфин

МОРФИН (MORPHINE; MORPHINUM)

1. Определение

Морфин представляет собой природный алкалоид опия, полный агонист μ-опиоидных рецепторов и эталонный сильный опиоидный анальгетик, с которым принято сравнивать анальгетическую активность других опиоидов. Применяется для купирования сильной острой боли (травма, послеоперационный период, инфаркт миокарда, острый панкреатит) и выраженной хронической боли, в том числе онкологической. В гастроэнтерологии морфин используется в стационаре при выраженной боли во время обострения панкреатита и, в исключительных случаях, при упорной хронической панкреатической боли, когда возможности ненаркотических анальгетиков, адъювантов, эндоскопического и хирургического лечения исчерпаны. Относится к наркотическим средствам, оборот которых строго контролируется.

Морфин выпускается в виде раствора для инъекций, таблеток и капсул с немедленным и пролонгированным высвобождением, раствора для приёма внутрь. Назначение и выписка препарата регулируются специальными правилами оборота наркотических средств.

2. Механизм действия

Агонизм к опиоидным рецепторам:

Морфин связывается преимущественно с μ-опиоидными рецепторами, в меньшей степени с κ- и δ-рецепторами, расположенными в головном и спинном мозге и периферических тканях. Активация рецепторов, сопряжённых с Gi/o-белками, снижает активность аденилатциклазы, открывает калиевые каналы и закрывает потенциалзависимые кальциевые каналы. В результате уменьшается высвобождение возбуждающих медиаторов (глутамат, субстанция P) из первичных афферентов в задних рогах спинного мозга и подавляется проведение болевого импульса. Одновременно активируются нисходящие тормозные пути ствола мозга и изменяется эмоциональная окраска боли.

Другие эффекты:

Через те же рецепторы морфин вызывает седацию, эйфорию, угнетение дыхательного центра (снижение чувствительности к углекислому газу), подавление кашлевого рефлекса, миоз, тошноту за счёт стимуляции триггерной зоны, замедление моторики желудочно-кишечного тракта и повышение тонуса сфинктеров. Морфин способствует высвобождению гистамина, с чем связаны зуд, покраснение кожи и в отдельных случаях снижение артериального давления.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Биодоступность	При приёме внутрь низкая и вариабельная (около 20–40%) из-за выраженного пресистемного метаболизма в печени
Начало действия	При внутривенном введении — в течение нескольких минут; при подкожном и внутримышечном — через 15–30 минут
Метаболизм	Глюкуронирование в печени (преимущественно UGT2B7) с образованием морфин-3-глюкуронида (без анальгетической активности) и морфин-6-глюкуронида (активный анальгетик)
Период полувыведения (T₁/₂)	Около 2–3 часов для формы немедленного высвобождения; длительность анальгезии 4–5 часов
Выведение	Почками, преимущественно в виде глюкуронидов; при почечной недостаточности метаболиты накапливаются
Проникновение через барьеры	Проникает через плаценту и в грудное молоко

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Сильная острая боль	Травмы, послеоперационный период, острый коронарный синдром с некупирующейся болью
Обострение панкреатита	Выраженная боль в стационаре при недостаточном эффекте парацетамола, НПВП, метамизола и трамадола
Хроническая панкреатическая боль	Только в исключительных случаях, когда исчерпаны ненаркотические анальгетики, адъюванты, эндоскопическое и хирургическое лечение
Онкологическая боль	Сильная хроническая боль; морфин входит в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ
Одышка в паллиативной помощи	Облегчение рефрактерной одышки у паллиативных пациентов

Опасения, что морфин вызывает клинически значимый спазм сфинктера Одди и ухудшает течение панкреатита, в клинических исследованиях не подтвердились; при сильной боли опиоиды при панкреатите допустимы, но назначаются коротким курсом.

5. Способ применения и дозирование

Общие принципы:

Доза подбирается индивидуально (титрование) по интенсивности боли и переносимости; у пациентов, ранее не получавших опиоиды, лечение начинают с низких доз.
При парентеральном введении в стационаре необходим контроль частоты дыхания, уровня сознания и сатурации.
При переходе с парентерального пути на приём внутрь учитывают низкую биодоступность: пероральная доза примерно в 2–3 раза выше парентеральной.
При хронической панкреатической боли сильные опиоиды назначают на ограниченный срок; российские рекомендации считают необходимость их приёма дольше 2 недель поводом обсудить эндоскопическое или хирургическое лечение.

Особые группы:

Пожилые пациенты: начальную дозу снижают, интервалы между введениями увеличивают.
Почечная недостаточность: накопление морфин-6-глюкуронида усиливает седацию и угнетение дыхания; требуется снижение дозы или выбор другого опиоида.
Печёночная недостаточность: возрастает биодоступность при приёме внутрь и риск энцефалопатии; дозу уменьшают.
Беременность: применение возможно только по строгим показаниям; длительный приём в конце беременности может привести к синдрому отмены у новорождённого, введение в родах — к угнетению дыхания плода.

6. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Желудочно-кишечный тракт	Запор, тошнота, рвота, сухость во рту, спазм желчных путей	Запор не ослабевает со временем и требует профилактики слабительными
Нервная система	Сонливость, головокружение, спутанность сознания, эйфория или дисфория	Особенно у пожилых и при почечной недостаточности
Дыхательная система	Угнетение дыхания	Наиболее опасный эффект; риск выше при сочетании с другими депрессантами ЦНС
Кожа	Зуд, покраснение, потливость	Связаны с высвобождением гистамина
Мочевыделительная система	Задержка мочи	Чаще у пожилых мужчин
Длительное применение	Толерантность, физическая зависимость, синдром отмены, опиоид-индуцированная гипералгезия, синдром наркотического кишечника, гипогонадизм	Основание для ограничения длительного приёма при неонкологической боли

7. Противопоказания

Гиперчувствительность к морфину.
Угнетение дыхательного центра, тяжёлая дыхательная недостаточность, тяжёлая бронхиальная астма в стадии обострения.
Паралитическая кишечная непроходимость.
Острое отравление алкоголем и снотворными, угнетение ЦНС.
Черепно-мозговая травма и повышенное внутричерепное давление (из-за риска угнетения дыхания и маскировки неврологической симптоматики).
Приём ингибиторов МАО в течение предшествующих 2 недель.

8. Лекарственное взаимодействие

Бензодиазепины, алкоголь, снотворные, антипсихотики, габапентиноиды: аддитивное угнетение ЦНС и дыхания вплоть до летального исхода; совместное назначение требует снижения доз и наблюдения.
Ингибиторы МАО: риск тяжёлых реакций с возбуждением или угнетением ЦНС и колебаниями артериального давления.
Смешанные агонисты-антагонисты (буторфанол, налбуфин, бупренорфин): ослабляют анальгезию и могут спровоцировать синдром отмены.
Налоксон: конкурентный антагонист, устраняет угнетение дыхания при передозировке.
Антихолинергические средства: усиливают запор и задержку мочи.

Ключевое клиническое положение: Морфин является эталонным сильным опиоидным анальгетиком, полным агонистом μ-опиоидных рецепторов. При обострении панкреатита он применяется в стационаре при выраженной боли, когда недостаточно парацетамола, НПВП, метамизола и трамадола; опасения о вреде из-за спазма сфинктера Одди клинически не подтвердились. При хронической панкреатической боли морфин назначают лишь в исключительных случаях и на ограниченный срок, поскольку польза многолетнего приёма сомнительна, а риски толерантности, зависимости, гипералгезии и синдрома наркотического кишечника высоки. Главные меры безопасности — титрование дозы, контроль дыхания, профилактика запора, снижение дозы при почечной и печёночной недостаточности и отказ от сочетания с другими депрессантами ЦНС.