Онкогены

Онкогены — это изменённые гены, которые постоянно подталкивают клетку к делению и выживанию и тем самым способствуют развитию опухоли. Они возникают из нормальных генов — протоонкогенов, которые в здоровой клетке управляют ростом и делением, но включаются лишь тогда, когда это нужно организму.

Если сравнивать клетку с автомобилем, протоонкоген — это педаль газа, а онкоген — педаль, которая залипла в нажатом положении. Противоположную роль играют гены-супрессоры опухолей — «тормоза» клетки. Для развития злокачественной опухоли обычно нужны и активация онкогенов, и поломка «тормозов».

📜 Как были открыты

Первые онкогены нашли у вирусов, вызывающих опухоли у животных. Позже выяснилось, что вирусы когда-то «позаимствовали» эти гены у клеток хозяина и что такие же гены в нормальном виде есть у человека. За открытие клеточного происхождения онкогенов в 1989 году была присуждена Нобелевская премия.

⚙️ Как протоонкоген становится онкогеном

Превращение происходит в результате мутаций или перестроек ДНК в отдельной клетке в течение жизни. Чаще всего это приобретённые, а не наследственные изменения. Для эффекта обычно достаточно изменения одной из двух копий гена — онкогены действуют доминантно.

Механизмы активации онкогенов

🧬 Что кодируют онкогены

• Факторы роста — сигнальные белки, побуждающие клетки делиться.
• Рецепторы факторов роста на мембране, например EGFR и HER2.
• Белки-передатчики сигнала внутри клетки: RAS, BRAF, ABL.
• Факторы транскрипции в ядре, включающие гены деления, например MYC.
• Белки, блокирующие апоптоз, например BCL-2.

В результате клетка получает сигнал «делись» даже без внешней команды, перестаёт реагировать на сигналы остановки или не погибает, когда должна. Одного онкогена обычно недостаточно: опухоль развивается при накоплении нескольких изменений.

🩺 Значение для диагностики

Определение онкогенов в опухолевой ткани стало обязательной частью диагностики многих опухолей. Молекулярный анализ биопсийного материала, а иногда и крови показывает, какой онкоген «ведёт» опухоль. Например, выявление слитного гена BCR-ABL подтверждает хронический миелолейкоз, а определение HER2 при раке молочной железы влияет на выбор лечения.

💊 Онкогены как мишени лечения

Многие опухоли буквально «зависят» от одного ведущего онкогена: если заблокировать его белок, опухолевые клетки перестают делиться или погибают. На этом основана таргетная терапия. Информация о препаратах приведена в ознакомительных целях.

• Иматиниб и сходные препараты блокируют белок BCR-ABL и превратили хронический миелолейкоз в контролируемое заболевание.
• Моноклональные антитела против HER2, например трастузумаб, применяют при HER2-положительном раке молочной железы и желудка.
• Ингибиторы EGFR и ALK используют при раке лёгкого с соответствующими изменениями.
• Ингибиторы BRAF и MEK назначают при меланоме с мутацией BRAF.

Ограничение таргетной терапии — устойчивость: со временем в опухоли появляются клетки с новыми мутациями, которые обходят блокаду. Поэтому при прогрессировании анализ повторяют и меняют препарат. Долгое время считалось, что белки RAS невозможно заблокировать, но сейчас появились препараты против отдельных их вариантов.