Материалы SapiensMed не заменяют консультацию врача
Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим об опухолевом росте — о том, как нормальная клетка организма шаг за шагом превращается в раковую. Почему рак чаще возникает с возрастом? Чем доброкачественная опухоль отличается от злокачественной? И почему ранняя опухоль обычно ничем себя не выдаёт?
Мы разберём, какие гены работают как «педаль газа» и «тормоза» клеточного деления, почему для рака нужна не одна, а несколько поломок и какими особыми свойствами обладает опухолевая клетка. Расскажем о главных факторах риска — от курения и инфекций до наследственных мутаций — и о том, как механизм опухолевого роста объясняет её симптомы.
Отдельно обсудим, как опухоли выявляют, на какое звено механизма действуют хирургия, лучевая терапия, химиотерапия, таргетные препараты и иммунотерапия и что каждый может сделать для снижения своего риска. В конце статьи вас ждёт краткое резюме по каждому разделу статьи.
Часть 1. Как устроено деление клеток в норме
В здоровых тканях число клеток остаётся постоянным: сколько клеток рождается, столько и погибает. Деление запускают внешние сигналы — факторы роста и гормоны, а останавливают контрольные точки клеточного цикла, контактное торможение и запрограммированная гибель клеток — апоптоз15.
Белок p53 проверяет целость ДНК и при повреждении останавливает цикл или отправляет клетку на апоптоз. Обычные клетки делятся ограниченное число раз, потому что при каждом делении укорачиваются теломеры — защитные концы хромосом. Подробно эти механизмы разобраны в статье Деление клеток и обновление тканей13.
При каждом делении ДНК копируется с небольшим числом ошибок, а мутации накапливаются в клетках всю жизнь. Большинство из них безвредны или исправляются, а повреждённые клетки гибнут. Опухоль возникает, когда изменения затрагивают именно те гены, которые управляют делением и гибелью клеток68.
Часть 2. Что ломается: путь от нормальной клетки к раковой
2.1. Педаль газа и тормоза
Гены, управляющие делением, удобно сравнить с органами управления автомобилем. Протоонкогены — это «педаль газа»: они кодируют факторы роста, их рецепторы и белки, передающие сигнал к делению. Мутация может превратить протоонкоген в онкоген — педаль «заедает», и сигнал к делению идёт постоянно, даже когда его нет снаружи15.
Гены-супрессоры опухолей — это «тормоза». К ним относятся гены p53, ретинобластомы, APC, BRCA1 и BRCA2. Для того чтобы тормоз отказал, обычно должны быть испорчены обе его копии. Эту идею — гипотезу «двух ударов» — предложил американский генетик Альфред Кнудсон, изучая наследственную опухоль глаза у детей112.
Третья группа — гены репарации ДНК, которые исправляют ошибки копирования. Когда они ломаются, мутации начинают накапливаться в сотни раз быстрее. Нарушение этих генов называют геномной нестабильностью, и оно ускоряет все остальные шаги опухолевого превращения36.
2.2. Опухоль — результат нескольких поломок
Одной мутации для рака почти никогда не хватает. В большинстве опухолей у взрослых находят несколько ключевых мутаций-«водителей», которые и дают клетке преимущество, и много случайных «пассажиров». Чтобы клетка стала раковой, ей обычно нужно 3–7 таких «водителей», и на их накопление уходят годы и десятилетия6.
Лучше всего этот путь изучен на раке толстой кишки. Сначала поломка гена APC приводит к образованию небольшого доброкачественного полипа. Затем активируется онкоген KRAS, и полип растёт. Потеря гена p53 и другие изменения превращают полип в злокачественную опухоль. Так выглядит модель, которую в 1990 году описали Эрик Фирон и Берт Фогельштейн11.
Поэтому удаление полипов при колоноскопии прерывает эту цепочку на ранней стадии. Почему не каждый полип становится раком, объясняет статья «Полипы толстой кишки: всегда ли они перерождаются в рак»11.
2.3. Особые свойства раковой клетки
В 2000 и 2011 годах Дуглас Ханахан и Роберт Вайнберг обобщили, чем раковые клетки отличаются от нормальных. Эти отличия называют признаками рака34:
- Сами обеспечивают себя сигналами к делению и не нуждаются в факторах роста извне.
- Не реагируют на сигналы, которые тормозят деление.
- Уклоняются от апоптоза и не погибают даже с серьёзными повреждениями ДНК.
- Получают бесконечный потенциал деления — чаще всего за счёт включения фермента теломеразы.
- Заставляют расти новые кровеносные сосуды, которые питают опухоль.
- Прорастают в соседние ткани и дают метастазы.
- Перестраивают обмен веществ, чтобы быстро получать строительный материал.
- Скрываются от иммунной системы.
Двигателем этих изменений служат геномная нестабильность и хроническое воспаление, которое поставляет опухоли факторы роста. Опухоль — не просто скопление раковых клеток: в неё входят сосуды, соединительная ткань и иммунные клетки, которые опухоль «перепрограммирует» себе на пользу34.
2.4. Доброкачественные и злокачественные опухоли
Опухоли делят на доброкачественные и злокачественные. Это деление определяет прогноз и лечение12.
Таблица 1. Чем доброкачественная опухоль отличается от злокачественной
| Признак | Доброкачественная опухоль | Злокачественная опухоль |
|---|---|---|
| Строение клеток | Похожи на клетки исходной ткани | Часто сильно отличаются от нормальных, атипичны |
| Скорость роста | Обычно медленная | Чаще быстрая, неравномерная |
| Граница с окружающими тканями | Чёткая, часто есть капсула | Нечёткая, опухоль прорастает в соседние ткани |
| Метастазы | Не даёт | Может давать в лимфатические узлы и отдалённые органы |
| Рецидив после удаления | Редко | Возможен |
| Влияние на организм | Опасна сдавлением органов или выработкой гормонов | Вызывает истощение, нарушение работы органов, угрожает жизни |
Злокачественные опухоли из эпителия — клеток кожи, слизистых и желёз — называют раком, или карциномой. Из соединительной ткани, кости и мышц — саркомой. Опухоли кроветворной ткани — лейкозами и лимфомами. В быту словом «рак» часто называют любую злокачественную опухоль1.
2.5. Иммунитет против опухоли
Иммунная система постоянно ищет и уничтожает клетки с изменёнными белками на поверхности. Многие ранние опухолевые клетки погибают именно так. Выживают те, которые научились прятаться: перестали показывать иммунитету свои изменённые белки или включили на поверхности сигналы «не трогать» — так называемые контрольные точки иммунитета13.
Этот процесс назвали иммунным редактированием: иммунитет отбирает самые «невидимые» опухолевые клетки, и они дают начало опухоли. Понимание этого механизма привело к созданию иммунотерапии, о которой речь пойдёт ниже13.
Миф
Опухоль растёт от сахара, поэтому больному раком нужно полностью отказаться от сладкого.
Факт
Глюкозу активно потребляют все клетки организма, включая мозг и мышцы, а уровень сахара в крови организм удерживает в узких пределах независимо от сладкого в рационе. Отказ от сахара не останавливает рост опухоли. Но ожирение, к которому ведёт избыток сладкого, повышает риск ряда опухолей, поэтому важно общее качество питания.
Часть 3. Причины и факторы риска
3.1. Возраст и случайные ошибки
Главный фактор риска рака — возраст. На накопление нескольких мутаций-«водителей» нужны десятилетия, поэтому большинство опухолей возникает после 50–60 лет. Часть мутаций — неизбежная плата за деление клеток: чем больше делений проходят стволовые клетки ткани за жизнь, тем выше в ней риск опухоли68.
В 2022 году в мире было выявлено около 20 миллионов новых случаев злокачественных опухолей, а умерло от них около 9,7 миллиона человек. Чаще всего диагностируют рак лёгкого, молочной железы, толстой и прямой кишки, предстательной железы710.
3.2. Факторы, которые можно изменить
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, от 30 до 50% случаев рака можно было бы предотвратить, если устранить известные факторы риска9:
- Курение — главная предотвратимая причина рака. Табачный дым содержит десятки канцерогенов и связан с раком лёгкого, гортани, пищевода, мочевого пузыря, поджелудочной железы и других органов.
- Алкоголь повышает риск рака полости рта, глотки, пищевода, печени, толстой кишки и молочной железы, и безопасной дозы для этого риска нет.
- Избыточный вес связан по меньшей мере с 13 видами рака.
- Хронические инфекции: вирус папилломы человека, вирусы гепатитов B и C, бактерия Helicobacter pylori.
- Ультрафиолет — основная причина рака кожи и меланомы.
- Малоподвижный образ жизни, избыток красного и переработанного мяса, недостаток клетчатки.
- Профессиональные канцерогены: асбест, бензол, некоторые красители, ионизирующее излучение.
Например, связь курения с раком пищевода и другими болезнями пищеварения разобрана в статье «Курение и болезни ЖКТ: рак пищевода, язва, болезнь Крона», а влияние рациона на рак кишки — в статье «Как питание влияет на риск рака толстой кишки»915.
3.3. Инфекции
Около 13% всех случаев рака в мире связаны с инфекциями. Вирус папилломы человека вырабатывает белки, которые выключают p53 и белок ретинобластомы, — тормоза клеточного цикла. Вирусы гепатитов вызывают многолетнее воспаление печени, при котором клетки постоянно делятся, восстанавливая повреждения114.
Именно поэтому почти все случаи рака шейки матки вызваны вирусом папилломы человека, а вакцинация может предотвратить большую их часть. Подробнее — в статье «Вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак шейки матки»14.
3.4. Наследственность
Наследственные мутации в генах-супрессорах и генах репарации объясняют примерно 5–10% всех опухолей. Человек с такой мутацией рождается уже с «первым ударом» во всех клетках, поэтому рак у него возникает раньше и чаще. Примеры — мутации BRCA1 и BRCA2, синдром Линча. О том, как мутации передаются и проявляются, рассказывает статья Наследственность и болезни: как мутации превращаются в симптомы15.
Миф
Если в моей семье ни у кого не было рака, мне он не грозит.
Факт
Наследственные опухолевые синдромы объясняют лишь малую часть случаев рака. Большинство опухолей возникает из-за мутаций, накопленных за жизнь под действием возраста, курения, алкоголя, инфекций и других факторов. Поэтому скрининг по возрасту нужен всем, независимо от семейной истории.
Часть 4. Как механизм объясняет симптомы и осложнения
4.1. Почему ранний рак молчит
Опухоль диаметром около сантиметра уже содержит порядка миллиарда клеток, но в большинстве органов ещё не вызывает никаких ощущений. Пока она не сдавливает соседние структуры, не прорастает в нервы и не кровоточит, человек чувствует себя здоровым. Именно поэтому скрининг ищет опухоли у людей без жалоб15.
4.2. Местные симптомы
Местные проявления определяются тем, где растёт опухоль12:
- Сдавление и закупорка: опухоль пищевода мешает глотанию, опухоль кишки вызывает запоры и непроходимость, опухоль бронха — кашель и воспаление лёгкого.
- Кровотечение: новые сосуды опухоли тонкие и хрупкие, поэтому появляются кровь в мокроте, моче, стуле, кровянистые выделения.
- Боль: возникает при прорастании в нервы, кости, оболочки органов.
- Уплотнение или узел, который можно нащупать или увидеть.
4.3. Общие симптомы
Опухоль и иммунные клетки вокруг неё выделяют воспалительные вещества — цитокины. Они подавляют аппетит, ускоряют распад мышц и жира, вызывают слабость и иногда температуру. Так развивается опухолевое истощение — кахексия. Хроническое воспаление и скрытые кровотечения приводят к анемии12.
Некоторые опухоли выделяют гормоны или похожие на них вещества. Это вызывает паранеопластические синдромы — проявления, не связанные напрямую с местом опухоли: повышение кальция в крови, синдромы избытка гормонов коры надпочечников, нарушения со стороны нервной системы. Кроме того, опухоли повышают свёртываемость крови, и риск тромбозов у онкологических больных заметно выше12.
4.4. Почему опухоль возвращается
Опухоль — неоднородная масса клеток с разными мутациями. Лечение уничтожает чувствительные клетки, но устойчивые могут выжить и дать начало рецидиву. Кроме того, отдельные клетки могут покинуть опухоль ещё до её удаления и затаиться в других органах. Этому посвящена отдельная статья плана о метастазировании46.
Часть 5. Как выявляют опухоли
5.1. Скрининг: поиск у людей без жалоб
Скрининг — обследование здоровых людей, цель которого — найти опухоль или предраковое состояние до появления симптомов. Доказанную пользу имеют скрининг рака шейки матки, молочной железы, толстой кишки и, для курильщиков со стажем, рака лёгкого с помощью низкодозовой компьютерной томографии9.
Скрининг рака предстательной железы с помощью анализа на простатспецифический антиген имеет и пользу, и риски, поэтому решение принимают индивидуально. Плюсы и минусы описаны в статье «ПСА-скрининг рака простаты: с какого возраста и как часто проверяться»9.
5.2. Подтверждение диагноза
Ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография показывают, где находится образование и как далеко оно распространилось. Но окончательный диагноз ставят только по биопсии: кусочек ткани исследует врач-патоморфолог под микроскопом1.
Патоморфолог определяет тип опухоли и степень её злокачественности — насколько клетки отличаются от нормальных. Затем по размеру опухоли, поражению лимфатических узлов и наличию отдалённых метастазов определяют стадию. Для этого используют международную систему TNM: T описывает опухоль, N — лимфатические узлы, M — метастазы12.
5.3. Молекулярные тесты
Всё чаще в опухоли ищут конкретные мутации и белки — например, избыток рецептора HER2 при раке молочной железы или мутации гена EGFR при раке лёгкого. От результата зависит выбор таргетных препаратов. Онкомаркеры в крови помогают следить за ходом лечения, но для поиска рака у здоровых людей почти не подходят: они повышаются и при доброкачественных болезнях15.
Миф
Биопсия «тревожит» опухоль и заставляет её быстрее расти и распространяться.
Факт
Правильно выполненная биопсия не ускоряет рост опухоли и не вызывает метастазов в клинически значимой степени. Без неё невозможно поставить точный диагноз, определить тип опухоли и подобрать лечение. Отказ от биопсии из страха лишь откладывает лечение, а время при раке важно.
Часть 6. Принципы лечения: на какое звено действует каждый метод
6.1. Удаление и разрушение опухоли
Хирургическое удаление опухоли вместе с запасом здоровой ткани и ближайшими лимфатическими узлами остаётся главным методом лечения большинства опухолей на ранних стадиях. Лучевая терапия повреждает ДНК клеток в зоне облучения; опухолевые клетки с нарушенной репарацией восстанавливаются хуже нормальных и гибнут12.
Химиотерапия действует на быстро делящиеся клетки: нарушает удвоение ДНК или работу веретена деления. Поэтому она поражает и здоровые быстро обновляющиеся ткани — костный мозг, волосяные фолликулы, слизистую кишечника, — что объясняет её побочные эффекты2. Как устроен костный мозг, рассказывает статья «Всё, что вы хотели знать о костном мозге».
6.2. Таргетная и гормональная терапия
Таргетные препараты блокируют конкретную поломку — «заевшую педаль газа». В ознакомительных целях: иматиниб блокирует аномальный фермент при хроническом миелолейкозе, трастузумаб — рецептор HER2 при раке молочной железы, а ингибиторы рецептора EGFR применяют при раке лёгкого с соответствующей мутацией. Такие препараты работают, только если в опухоли есть нужная мишень45.
Особый пример — ингибиторы фермента PARP при опухолях с мутациями BRCA. Опухолевая клетка без BRCA и так плохо исправляет ДНК, а препарат отключает её запасной путь ремонта, и клетка гибнет. Здоровые клетки, у которых BRCA работает, страдают меньше4.
Гормональная терапия лишает гормонозависимые опухоли сигнала к росту. Так лечат часть опухолей молочной железы и рак предстательной железы. Как работает такое лечение, рассказывает статья «Гормональная терапия при раке простаты: как лишение андрогенов тормозит опухоль»5.
6.3. Иммунотерапия и подавление сосудов
Ингибиторы контрольных точек иммунитета снимают «маскировку» опухоли — блокируют сигналы «не трогать», и собственные лимфоциты снова начинают атаковать раковые клетки. Такие препараты изменили прогноз при меланоме, раке лёгкого, почки и ряде других опухолей. Их побочные эффекты связаны с тем, что активированный иммунитет может атаковать и здоровые органы413.
Препараты против факторов роста сосудов мешают опухоли строить собственную сеть питания. Обычно методы лечения сочетают, а план составляет консилиум из хирурга, онколога и радиотерапевта с учётом типа, стадии и молекулярных особенностей опухоли4.
Чем раньше выявлена злокачественная опухоль, тем выше шанс на полное излечение и тем менее тяжёлым будет лечение. Не откладывайте визит к врачу при тревожных симптомах и проходите скрининг по возрасту. Лечение подбирает только онколог, а отказ от доказанного лечения в пользу «народных» и непроверенных методов может стоить жизни.
Часть 7. Профилактика
7.1. Как снизить свой риск
Профилактику рака делят на два уровня. Первичная направлена на то, чтобы опухоль не возникла: отказ от курения, умеренность в алкоголе, здоровый вес, движение, защита от солнца, вакцинация. Вторичная — на раннее выявление предраковых изменений и ранних опухолей с помощью скрининга915.
7.2. Пошаговый план профилактики рака
01
Не курите и избегайте пассивного курения — это самая эффективная мера профилактики рака.
02
Ограничьте алкоголь, а лучше откажитесь от него.
03
Поддерживайте здоровый вес и двигайтесь не менее 150 минут в неделю.
04
Ешьте больше овощей, фруктов, цельных злаков и бобовых, ограничьте красное и переработанное мясо.
05
Защищайте кожу от солнечных ожогов и не пользуйтесь соляриями.
06
Сделайте прививки от вируса папилломы человека и гепатита B.
07
Проходите скрининг рака шейки матки, молочной железы и толстой кишки в сроки, которые рекомендует врач.
08
При раке у нескольких близких родственников или в молодом возрасте обратитесь к врачу-генетику.
Эти признаки не обязательно означают рак, но требуют быстрого обследования.
Когда срочно нужно к врачу
Срочно обратитесь к врачу, если появились:
Краткое резюме
В норме деление клеток уравновешено их гибелью, а контрольные точки, белок p53, апоптоз и ограниченное число делений не дают клеткам размножаться бесконтрольно. Опухоль возникает, когда мутации затрагивают именно гены, управляющие этими процессами.
Протоонкогены работают как педаль газа, а гены-супрессоры — как тормоза. Для рака обычно нужно несколько мутаций-«водителей», которые накапливаются годами, как при переходе полипа кишки в рак. Раковая клетка сама даёт себе сигнал к делению, не слушает торможения, избегает апоптоза, делится бесконечно, строит сосуды, прорастает в ткани и прячется от иммунитета. Злокачественная опухоль, в отличие от доброкачественной, растёт инвазивно и даёт метастазы.
Главные факторы риска — возраст, курение, алкоголь, лишний вес, инфекции, ультрафиолет и малоподвижность, а наследственные мутации объясняют 5–10% случаев. От 30 до 50% случаев рака можно предотвратить.
Ранняя опухоль обычно бессимптомна. Позже появляются сдавление органов, кровотечения, боль, а цитокины опухоли вызывают похудение, слабость и анемию. Диагноз ставят по биопсии, стадию — по системе TNM, а молекулярные тесты помогают выбрать лечение.
Хирургия и лучевая терапия удаляют и разрушают опухоль, химиотерапия бьёт по делящимся клеткам, таргетные препараты блокируют конкретные поломки, гормональная терапия лишает опухоль сигналов роста, а иммунотерапия снимает её маскировку. Профилактика — отказ от курения, здоровый вес, вакцинация и скрининг. Кровь в стуле или моче, нарастающее затруднение глотания, похудение без причины и новые уплотнения требуют быстрого обследования у врача.
Источники
- Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins Basic Pathology. 10th edition. Elsevier. США, 2018.
- Литвицкий П. Ф. Патофизиология. 5-е издание. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2016.
- Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. США, 2011.
- Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discovery. США, 2022.
- Weinberg R. A. The Biology of Cancer. 2nd edition. Garland Science. США, 2014.
- Vogelstein B., Papadopoulos N., Velculescu V. E. et al. Cancer genome landscapes. Science. США, 2013.
- Bray F., Laversanne M., Sung H. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. США, 2024.
- Tomasetti C., Vogelstein B. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science. США, 2015.
- Wild C. P., Weiderpass E., Stewart B. W. (ред.) World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention. International Agency for Research on Cancer. Франция, 2020.
- Каприн А. Д., Старинский В. В., Шахзадова А. О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность). МНИОИ им. П. А. Герцена. Россия, 2023.
- Fearon E. R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. США, 1990.
- Knudson A. G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. США, 1971.
- Schreiber R. D., Old L. J., Smyth M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science. США, 2011.
- De Martel C., Georges D., Bray F., Ferlay J., Clifford G. M. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. The Lancet Global Health. Великобритания, 2020.
- Lauby-Secretan B., Scoccianti C., Loomis D. et al. Body fatness and cancer — viewpoint of the IARC Working Group. The New England Journal of Medicine. США, 2016.
Материал носит информационно-просветительский характер и не заменяет очной консультации врача. Диагноз и лечение определяет только врач.
Читайте также
- Метастазирование
- Увеличение лимфоузлов: реактивное и опухолевое
- Апоптоз: запрограммированная гибель клеток
- Феохромоцитома и избыток адреналина
Автор:
