Рифампицин (Рифадин; Римактан)

РИФАМПИЦИН (РИФАДИН; РИМАКТАН; RIFAMPICIN)

1. Определение

Рифампицин представляет собой полусинтетический антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицинов, один из основных противотуберкулёзных препаратов первого ряда. Помимо туберкулёза, он применяется при лепре, некоторых тяжёлых стафилококковых инфекциях в комбинации с другими антибиотиками, для профилактики менингококковой инфекции у контактных лиц, а в гепатологии — как препарат второй линии для уменьшения холестатического зуда. Рифампицин — один из самых мощных индукторов ферментов метаболизма лекарств (CYP3A4 и других) и транспортёра P-гликопротеина, поэтому он резко снижает концентрацию многих препаратов и несовместим, в частности, с противовирусными препаратами прямого действия против гепатита C. Выпускается в капсулах для приёма внутрь и лиофилизате для инфузий (торговые наименования Рифадин, Римактан и другие).

2. Механизм действия

Антибактериальное действие:

Рифампицин связывается с бета-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы (кодируется геном rpoB) и блокирует начало транскрипции, то есть синтез РНК на матрице ДНК. РНК-полимераза человека препаратом не подавляется. Действие бактерицидное, в том числе в отношении медленно размножающихся и внутриклеточно расположенных микобактерий. Устойчивость развивается быстро за счёт мутаций гена rpoB, поэтому при туберкулёзе препарат применяют только в комбинации.

Противозудное действие при холестазе:

Механизм связан с активацией ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR) в печени, что усиливает детоксикацию и выведение предполагаемых пруритогенов, а также, по-видимому, со снижением активности аутотаксина.

Индукция ферментов:

Через PXR рифампицин повышает экспрессию CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP1A2, глюкуронилтрансфераз и P-гликопротеина. Максимальная индукция развивается за 1–2 недели и сохраняется около 2 недель после отмены препарата.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Хорошее после приёма внутрь; пища снижает и замедляет всасывание, поэтому препарат принимают натощак; максимальная концентрация через 2–4 часа
Распределение	Связь с белками плазмы около 80%; широко распределяется в тканях и жидкостях, проникает в спинномозговую жидкость при воспалении мозговых оболочек, через плаценту и в грудное молоко
Метаболизм	Деацетилирование в печени с образованием активного метаболита; кишечно-печёночная рециркуляция; препарат индуцирует собственный метаболизм
Период полувыведения	Около 2–5 часов; укорачивается при повторном приёме из-за аутоиндукции, удлиняется при заболеваниях печени
Выведение	Преимущественно с желчью и калом, частично почками; окрашивает мочу, слёзы, пот и мокроту в оранжево-красный цвет

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Туберкулёз	Все формы в составе комбинированной терапии с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом; лечение латентной туберкулёзной инфекции по рекомендациям ВОЗ
Лепра	В составе многокомпонентной терапии
Профилактика менингококковой инфекции	Контактные лица (химиопрофилактика)
Тяжёлые инфекции	Стафилококковые инфекции, связанные с имплантатами и протезами, бруцеллёз и др. — только в комбинации с другими антибиотиками
Холестатический зуд	При первичном билиарном холангите и других холестатических заболеваниях — препарат второй линии после холестирамина (вне инструкции, по рекомендациям EASL)

5. Способ применения и дозирование

Туберкулёз (взрослые):

Ежедневный приём: 10 мг/кг (обычно 450–600 мг) один раз в сутки натощак, за 30–60 минут до еды; максимальная суточная доза 600 мг в стандартных схемах.

Холестатический зуд:

Доза: 150–300 мг в сутки внутрь с последующей титрацией по эффекту; обязателен контроль печёночных проб и крови, особенно в первые месяцы.

Профилактика менингококковой инфекции:

Взрослые: 600 мг два раза в сутки в течение 2 дней.

Особые группы:

Заболевания печени: требуется осторожность и регулярный контроль печёночных проб; при выраженном нарушении функции печени дозу ограничивают.
Беременность: при туберкулёзе препарат применяют, поскольку польза превышает риск; в последние недели беременности возможны кровотечения у матери и новорождённого, для профилактики назначают витамин K.

6. Побочные эффекты

Система	Нежелательные явления
Печень	Повышение трансаминаз и билирубина, лекарственный гепатит (чаще в сочетании с изониазидом и у пациентов с заболеваниями печени)
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диарея, боль в животе; редко псевдомембранозный колит
Иммунные реакции	Гриппоподобный синдром, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, острая почечная недостаточность — чаще при прерывистом приёме
Кожа	Сыпь, зуд, покраснение кожи
Прочие	Окрашивание биологических жидкостей и мягких контактных линз в оранжево-красный цвет; нарушения менструального цикла

7. Противопоказания

Гиперчувствительность к рифампицину и другим рифамицинам.
Механическая желтуха, острый гепатит.
Совместный приём с препаратами, концентрация которых резко падает: противовирусные препараты прямого действия против гепатита C, усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир/ритонавир — также из-за выраженной гепатотоксичности), ряд других антиретровирусных средств, вориконазол и др.
С осторожностью: заболевания печени, алкоголизм, пожилой возраст, порфирия.

8. Лекарственное взаимодействие

Противовирусные препараты прямого действия против гепатита C (софосбувир, велпатасвир, глекапревир, пибрентасвир, ледипасвир и др.): резкое снижение концентрации; несовместимы с лечением. Индукция сохраняется около 2 недель после отмены рифампицина, что учитывают при планировании противовирусной терапии.
Тенофовира алафенамид: снижение концентрации; совместное применение не рекомендуется.
Антикоагулянты (варфарин, апиксабан, ривароксабан, дабигатран): снижение эффекта; для прямых антикоагулянтов сочетания избегают.
Гормональные контрацептивы: снижение эффективности; необходим негормональный метод контрацепции.
Иммуносупрессоры (такролимус, циклоспорин), азольные противогрибковые, метадон, глюкокортикоиды, блокаторы кальциевых каналов, ряд антиаритмиков и антидепрессантов: снижение концентрации и эффекта; требуется коррекция доз или замена.
Изониазид, пиразинамид: суммирование гепатотоксичности; при противотуберкулёзной терапии контролируют печёночные пробы.

Ключевое клиническое положение: Рифампицин — бактерицидный антибиотик из группы рифамицинов, основа лечения туберкулёза в комбинации с другими препаратами, а в гепатологии — средство второй линии против холестатического зуда в дозе 150–300 мг в сутки. Главная особенность препарата — мощная индукция ферментов CYP3A4 и других и P-гликопротеина, которая сохраняется около двух недель после отмены. Из-за этого рифампицин резко снижает концентрацию многих лекарств и несовместим с противовирусными препаратами прямого действия против гепатита C, тенофовира алафенамидом, ингибиторами протеазы ВИЧ, прямыми антикоагулянтами и гормональными контрацептивами. При лечении необходимы контроль печёночных проб, особенно в сочетании с изониазидом, и предупреждение пациента об оранжево-красном окрашивании мочи и слёз.