Изониазид

ИЗОНИАЗИД (ГИДРАЗИД ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ; ISONIAZID)

1. Определение

Изониазид представляет собой синтетическое противотуберкулёзное средство первого ряда, гидразид изоникотиновой кислоты, обладающее высокой избирательной активностью в отношении микобактерий туберкулёзного комплекса. Препарат оказывает бактерицидное действие на активно размножающиеся микобактерии и бактериостатическое — на находящиеся в состоянии покоя. Изониазид входит в стандартные режимы лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза в комбинации с рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом, а также применяется в монотерапии или в комбинации с рифамицинами для профилактического лечения латентной туберкулёзной инфекции. Выпускается в таблетках и в растворе для инъекций.

Изониазид совместим с беременностью и, по позиции Всемирной организации здравоохранения, может применяться у беременных как для лечения активного туберкулёза, так и для профилактики; при этом обязательно одновременное назначение пиридоксина. Основные ограничения препарата связаны с гепатотоксичностью и периферической нейропатией.

2. Механизм действия

Подавление синтеза миколевых кислот:

Изониазид является пролекарством. В клетке микобактерии он активируется ферментом каталазой-пероксидазой (KatG) с образованием реакционноспособных производных, которые связываются с НАД и ингибируют еноил-ацилпереносящую белковую редуктазу (InhA). Это блокирует синтез миколевых кислот — ключевых компонентов клеточной стенки микобактерий — и приводит к гибели делящихся клеток.

Механизмы устойчивости:

Резистентность чаще всего связана с мутациями гена katG (утрата активации пролекарства, высокий уровень устойчивости) или промоторной области гена inhA (низкий уровень устойчивости, часто перекрёстной с этионамидом). Выявление этих мутаций молекулярно-генетическими методами позволяет быстро скорректировать режим лечения.

3. Фармакокинетика

4. Показания к применению

5. Способ применения и дозирование

Взрослые:

• Лечение туберкулёза (рекомендации ВОЗ): 5 мг/кг (диапазон 4–6 мг/кг) 1 раз в сутки, обычно 300 мг/сут.

• По российской инструкции: доза подбирается по массе тела, максимальная суточная доза 600 мг; при беременности, тяжёлой сердечно-лёгочной патологии и выраженной ишемической болезни сердца — не более 10 мг/кг.

• Почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин, гемодиализ): 300 мг 1 раз в сутки; в дни диализа — после процедуры.

Профилактическое лечение латентной инфекции (режимы ВОЗ):

• Изониазид ежедневно в течение 6 или 9 месяцев.

• Изониазид с рифапентином 1 раз в неделю в течение 3 месяцев или ежедневно в течение 1 месяца.

• Изониазид с рифампицином ежедневно в течение 3 месяцев.

Дети:

По российской инструкции детям старше 3 лет для лечения назначают 7–15 мг/кг/сут, для профилактики 5–10 мг/кг/сут, не более 600 мг/сут; точный режим определяется федеральными клиническими рекомендациями.

Пиридоксин:

Для профилактики периферической нейропатии изониазид сочетают с пиридоксином (витамином B6) 10–25 мг/сут у пациентов группы риска: беременных и кормящих, пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, алкоголизмом, ВИЧ-инфекцией, недостаточным питанием, пожилых.

Беременность и лактация:

Изониазид проникает через плаценту, однако многолетний опыт применения не выявил у него тератогенного действия, и он входит в режимы лечения туберкулёза у беременных. Беременность и первые месяцы после родов сопряжены с повышенным риском лекарственного гепатита, поэтому требуется регулярный контроль печёночных трансаминаз. Препарат выделяется в грудное молоко; российские инструкции рекомендуют прекратить грудное вскармливание на время лечения, тогда как ВОЗ не считает лечение туберкулёза у матери препятствием к грудному вскармливанию. Решение принимается фтизиатром индивидуально.

6. Противопоказания

• Повышенная чувствительность к изониазиду.

• Лекарственный гепатит или тяжёлые нежелательные реакции на изониазид в анамнезе.

• Обострение заболеваний печени, тяжёлая печёночная недостаточность.

• С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия и судороги в анамнезе, периферическая нейропатия, сахарный диабет, почечная недостаточность, психические заболевания, ВИЧ-инфекция, возраст старше 35 лет, медленное ацетилирование.

7. Побочные эффекты

При повышении трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы с симптомами или более чем в 5 раз без симптомов приём гепатотоксичных препаратов прекращают до нормализации показателей.

8. Лекарственное взаимодействие

• Рифампицин, пиразинамид, парацетамол, алкоголь: усиление гепатотоксичности.

• Фенитоин, карбамазепин, варфарин, теофиллин, бензодиазепины: изониазид ингибирует их метаболизм и повышает концентрацию; требуется контроль.

• Антациды, содержащие алюминий: снижают всасывание; принимать не ранее чем через 1 час после изониазида.

• Циклосерин, этионамид, дисульфирам: повышают риск нейротоксичности.

• Продукты, богатые тирамином и гистамином (выдержанные сыры, тунец): возможны покраснение кожи, сердцебиение, головная боль вследствие ингибирования моноаминоксидазы и гистаминазы.

---

Ключевое клиническое положение: Изониазид — противотуберкулёзный препарат первого ряда, подавляющий синтез миколевых кислот клеточной стенки микобактерий после активации ферментом KatG. Он входит в стандартные комбинированные режимы лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза и в режимы профилактического лечения латентной инфекции (изониазид в течение 6–9 месяцев или в комбинации с рифамицинами). Основные нежелательные эффекты — гепатотоксичность (особенно у пожилых, при алкоголизме, в сочетании с рифампицином и пиразинамидом, у беременных и родильниц), а также периферическая нейропатия, для профилактики которой назначают пиридоксин. Изониазид совместим с беременностью и применяется у беременных с туберкулёзом; лечение сопровождается обязательным приёмом пиридоксина и регулярным контролем печёночных трансаминаз.