Ритонавир (Норвир)

РИТОНАВИР (НОРВИР; RITONAVIR)

1. Определение

Ритонавир представляет собой противовирусное средство из группы ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека, которое в современной практике применяется почти исключительно в малых дозах как фармакокинетический усилитель (бустер). Ритонавир является одним из самых мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 печени и кишечника: он замедляет разрушение других препаратов, метаболизируемых этим ферментом, повышает их концентрацию в крови и удлиняет действие. Благодаря этому свойству ритонавир входит в состав схем с ингибиторами протеазы ВИЧ, комбинации нирматрелвира с ритонавиром для лечения COVID-19, а при хроническом гепатите C является обязательным компонентом схемы с отечественным ингибитором протеазы нарлапревиром. Выпускается в таблетках и капсулах (торговое наименование Норвир и другие).

2. Механизм действия

Собственное противовирусное действие:

Ритонавир связывается с активным центром протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — фермента, разрезающего вирусные полипротеины на функциональные белки. В результате образуются незрелые, неинфекционные вирусные частицы. В высоких дозах, необходимых для самостоятельного противовирусного эффекта, препарат плохо переносится, поэтому в этом качестве практически не используется.

Фармакокинетическое усиление:

Ингибирование CYP3A4: ритонавир необратимо (по механизму) подавляет CYP3A4, снижая пресистемный метаболизм и клиренс препаратов-партнёров. Например, нарлапревир без ритонавира быстро разрушается в печени и не достигает терапевтической концентрации.
Ингибирование транспортёров: подавление P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1 дополнительно повышает всасывание и концентрацию ряда препаратов.
Индукция ферментов: одновременно ритонавир индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и глюкуронилтрансферазы, поэтому концентрация части препаратов (например, этинилэстрадиола, теофиллина, ламотриджина) при длительном приёме, наоборот, снижается.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Препарат принимают во время еды, что улучшает переносимость и всасывание (для таблеток)
Связь с белками плазмы	Высокая, около 98–99%
Метаболизм	В печени, преимущественно при участии CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6; препарат индуцирует собственный метаболизм
Период полувыведения	Около 3–5 часов
Выведение	Преимущественно с калом (с желчью); почками — небольшая доля

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Хронический гепатит C	Усилитель в схеме с нарлапревиром у пациентов с 1-м генотипом вируса (по российским клиническим рекомендациям, в сочетании с другими противовирусными средствами)
ВИЧ-инфекция	Усилитель ингибиторов протеазы (лопинавир, дарунавир, атазанавир и др.) в составе комбинированной антиретровирусной терапии
COVID-19	В составе комбинации нирматрелвир/ритонавир у пациентов с высоким риском тяжёлого течения на ранней стадии болезни
Исторически	Самостоятельный ингибитор протеазы ВИЧ в высоких дозах; в настоящее время в этом качестве не применяется

5. Способ применения и дозирование

Как фармакокинетический усилитель:

Гепатит C (схема с нарлапревиром): ритонавир 100 мг внутрь один раз в сутки одновременно с нарлапревиром, во время еды; длительность курса определяется схемой и стадией болезни.
ВИЧ-инфекция: 100–200 мг в сутки в один или два приёма в зависимости от усиливаемого ингибитора протеазы.
COVID-19: 100 мг вместе с нирматрелвиром два раза в сутки в течение 5 дней.

Особые группы:

Печёночная недостаточность: при лёгкой и умеренной — без коррекции дозы усилителя; при тяжёлой (декомпенсированной) — противопоказан.
Почечная недостаточность: коррекция дозы ритонавира не требуется; дозу препарата-партнёра корректируют по его инструкции.
Беременность: решение принимается по рекомендациям для конкретной схемы; схемы с нарлапревиром при беременности не применяются.

Перед назначением:

Обязательная проверка всех принимаемых препаратов, включая безрецептурные средства и растительные добавки, на совместимость с ритонавиром.

6. Побочные эффекты

Система	Нежелательные явления
Желудочно-кишечный тракт	Диарея, тошнота, рвота, боль в животе, изменение вкуса (дисгевзия); наиболее выражены при высоких дозах
Нервная система	Парестезии вокруг рта и в конечностях, головокружение, головная боль
Метаболизм	Повышение триглицеридов и холестерина, гипергликемия
Печень	Повышение трансаминаз, риск гепатотоксичности, особенно при исходных заболеваниях печени
Поджелудочная железа	Редко панкреатит, чаще на фоне выраженной гипертриглицеридемии
Сердце	Удлинение интервала PR
Кожа	Сыпь, зуд, редко тяжёлые кожные реакции

7. Противопоказания

Гиперчувствительность к ритонавиру.
Декомпенсированная (тяжёлая) печёночная недостаточность.
Совместный приём с препаратами, клиренс которых сильно зависит от CYP3A4 и повышение концентрации которых опасно для жизни: амиодарон, дронедарон, пимозид, алкалоиды спорыньи, симвастатин, ловастатин, мидазолам для приёма внутрь, триазолам, силденафил для лечения лёгочной гипертензии, алфузозин, салметерол, колхицин у пациентов с нарушением функции почек или печени и др.
Совместный приём с сильными индукторами CYP3A4 (рифампицин, зверобой, карбамазепин, фенитоин), которые снижают концентрацию препарата-партнёра и ведут к неэффективности лечения и развитию устойчивости вируса.

8. Лекарственное взаимодействие

Статины: симвастатин и ловастатин противопоказаны (риск рабдомиолиза); аторвастатин и розувастатин — в минимальных дозах с осторожностью.
Антикоагулянты: концентрация ривароксабана и апиксабана возрастает, совместное применение нежелательно; при приёме варфарина требуется контроль МНО.
Иммуносупрессоры (такролимус, циклоспорин): выраженное повышение концентрации; требуется снижение дозы и мониторинг уровня в крови.
Ингаляционные и интраназальные глюкокортикоиды (флутиказон, будесонид): возможен ятрогенный синдром Кушинга и подавление надпочечников.
Комбинированные оральные контрацептивы: концентрация этинилэстрадиола снижается; рекомендуется дополнительный или альтернативный метод контрацепции.
Бензодиазепины, опиоиды, антиаритмики, некоторые антидепрессанты и нейролептики: требуется пересмотр терапии.

Ключевое клиническое положение: Ритонавир — ингибитор протеазы ВИЧ, который в современной медицине применяется прежде всего в малой дозе (обычно 100 мг) как усилитель: подавляя CYP3A4 и транспортёры лекарств, он повышает концентрацию препаратов-партнёров. При хроническом гепатите C ритонавир является обязательным компонентом схемы с нарлапревиром, без которого нарлапревир не достигает эффективной концентрации; так же он используется в схемах лечения ВИЧ-инфекции и в комбинации нирматрелвир/ритонавир при COVID-19. Главная опасность препарата — многочисленные лекарственные взаимодействия: он противопоказан с амиодароном, симвастатином, мидазоламом для приёма внутрь, алкалоидами спорыньи и сильными индукторами CYP3A4. Поэтому перед назначением обязательно проверяют полный список принимаемых пациентом лекарств, включая растительные средства.