Нарлапревир (Арланса)

НАРЛАПРЕВИР (АРЛАНСА; NARLAPREVIR)

1. Определение

Нарлапревир представляет собой противовирусный препарат прямого действия для лечения хронического гепатита C генотипа 1, ингибитор сериновой протеазы NS3 вируса гепатита C второго поколения. Препарат разработан на основе молекулы, полученной компанией Schering-Plough, и доведён до регистрации российской компанией; выпускается под торговым наименованием Арланса в таблетках по 100 мг. Нарлапревир применяется только в сочетании с ритонавиром — фармакокинетическим усилителем, который замедляет его метаболизм, — и с другими препаратами для лечения гепатита C: пэгинтерфероном альфа и рибавирином, даклатасвиром или софосбувиром.

Применение нарлапревира ограничено генотипом 1 и пациентами без декомпенсированного поражения печени, ранее не получавшими ингибиторы протеазы вируса гепатита C; безинтерфероновые схемы с даклатасвиром или софосбувиром зарегистрированы для ранее не леченных пациентов без цирроза.

2. Механизм действия

Ингибирование протеазы NS3:

Нарлапревир обратимо связывается с активным центром протеазы NS3 через кетоамидную группу и прекращает процессинг вирусного полипротеина, без которого невозможно образование функциональных белков вируса и его репликация. В лабораторных условиях препарат подавляет протеазу генотипов 1–4, однако клиническое применение зарегистрировано только при генотипе 1.

Роль ритонавира и резистентность:

Ритонавир как мощный ингибитор CYP3A4 замедляет метаболизм нарлапревира, повышает и удлиняет его концентрацию, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Возможна перекрёстная резистентность с другими кетоамидными ингибиторами протеазы (боцепревиром, телапревиром): активность нарлапревира заметно снижается при заменах R155K и A156S/T.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика (по инструкции)
Время достижения Cmax	2,5–4,5 часа при приёме с ритонавиром
Влияние пищи	Приём с пищей повышает AUC примерно в 1,8 раза и Cmax в 2,8 раза; препарат принимают во время еды
Связь с белками плазмы	86,5–91,4%
Метаболизм	Преимущественно CYP3A4; нарлапревир — субстрат и слабый ингибитор CYP3A4
Период полувыведения	2–7 часов без ритонавира; ритонавир снижает клиренс и существенно удлиняет период полувыведения
Выведение	Преимущественно через кишечник (около 81%), почками около 3%

4. Показания к применению

Схема	Пациенты
Нарлапревир + ритонавир + пэгинтерферон альфа + рибавирин 12 недель, затем пэгинтерферон альфа + рибавирин ещё 12 недель	Генотип 1, без цирроза, ранее не леченные или получавшие интерферон с рибавирином
Нарлапревир + ритонавир + даклатасвир 12 недель	Генотип 1, без цирроза, ранее не леченные
Нарлапревир + ритонавир + софосбувир 12 недель	Генотип 1, без цирроза, ранее не леченные

5. Способ применения и дозирование

Доза: 200 мг (2 таблетки) нарлапревира один раз в сутки вместе с ритонавиром 100 мг один раз в сутки, во время еды, в одно и то же время.
Снижение дозы: уменьшать дозы нарлапревира и ритонавира не допускается; повторное назначение после отмены из-за нежелательных реакций или недостаточного вирусологического ответа не разрешено.
Контроль: общий и биохимический анализы крови и вирусная нагрузка во время лечения.
Правила прекращения: терапию прекращают при вирусологическом прорыве, при РНК вируса 100 МЕ/мл и более на 12-й неделе, при наступлении беременности и при декомпенсации цирроза.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к нарлапревиру или компонентам препарата.
Печёночная недостаточность.
Предшествующее лечение ингибиторами протеазы вируса гепатита C.
Сочетанная инфекция ВИЧ/HCV у пациентов, не получающих антиретровирусную терапию (из-за риска развития резистентности ВИЧ к ритонавиру).
Тяжёлая нейтропения (менее 500 клеток/мкл).
Беременность и грудное вскармливание; возраст до 18 лет.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Противопоказания к ритонавиру и другим препаратам схемы.

С осторожностью препарат применяют при одновременном приёме средств, удлиняющих интервал QT, при нейтропении и анемии, а также на фоне антагонистов витамина K (необходим контроль МНО). Женщинам детородного возраста требуется эффективная контрацепция во время лечения и в течение 5 недель после него.

7. Побочные эффекты

Схема	Наиболее частые нежелательные явления
С пэгинтерфероном и рибавирином	Астения, снижение гемоглобина, нейтрофилов и лейкоцитов, тромбоцитопения, гриппоподобный синдром, лихорадка, головная боль, зуд, выпадение волос; во многом обусловлены интерфероном и рибавирином
С даклатасвиром	Головная боль, слабость, бессонница, тошнота, инфекции дыхательных путей, лейкопения, повышение АЛТ и АСТ
С софосбувиром	Тромбоцитопения, нейтропения, тошнота, диарея, головная боль, повышение печёночных ферментов

8. Лекарственное взаимодействие

Ритонавир как компонент схемы: мощный ингибитор CYP3A4, поэтому концентрация многих препаратов-субстратов CYP3A4 (ряда статинов, антиаритмических средств, седативных, иммунодепрессантов) может значительно повышаться; полный перечень взаимодействий проверяют по инструкциям к нарлапревиру и ритонавиру.
Индукторы CYP3A4: снижают концентрацию нарлапревира и эффективность лечения.
Антагонисты витамина K (варфарин): взаимодействие не изучалось; возможны колебания МНО, требуется контроль.
Препараты, удлиняющие интервал QT: при терапевтических дозах значимого удлинения QT не отмечено, однако при совместном применении рекомендуется ЭКГ-контроль.
Реактивация гепатита B: у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV во время и после лечения противовирусными препаратами прямого действия описаны случаи реактивации HBV, вплоть до фульминантного гепатита; до начала терапии обязательно обследование на HBsAg и анти-HBc.

Ключевое клиническое положение: Нарлапревир (Арланса) — отечественный ингибитор протеазы NS3 вируса гепатита C второго поколения, применяемый при генотипе 1 только вместе с ритонавиром (200 мг нарлапревира и 100 мг ритонавира один раз в сутки во время еды) и в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, даклатасвиром или софосбувиром. Безинтерфероновые схемы с даклатасвиром или софосбувиром длятся 12 недель и предназначены для ранее не леченных пациентов без цирроза. Препарат противопоказан при печёночной недостаточности, после предшествующего лечения ингибиторами протеазы, при беременности и при сочетанной инфекции ВИЧ без антиретровирусной терапии. Из-за ритонавира в составе схемы особое значение имеют лекарственные взаимодействия с субстратами CYP3A4, которые врач проверяет до начала лечения.