Синдром Швахмана — Даймонда

Синдром Швахмана — Даймонда — редкое наследственное заболевание, поражающее сразу несколько систем органов. Оно относится к врождённым синдромам костномозговой недостаточности (состояниям, при которых костный мозг вырабатывает слишком мало клеток крови) и к рибосомопатиям (болезням, связанным с нарушением работы рибосом — «фабрик» белка в клетке).

Классические проявления — экзокринная недостаточность поджелудочной железы (нехватка пищеварительных ферментов из-за замещения железистой ткани жировой), нарушение кроветворения, прежде всего нейтропения (снижение числа нейтрофилов), отставание в росте и изменения скелета. Заболевание повышает риск миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза. После муковисцидоза это одна из самых частых наследственных причин экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей.

Синдром описан в 1964 году независимо двумя группами: Гарри Швахманом, Луисом Даймондом и соавторами в США и Мартином Бодианом с коллегами в Великобритании. Распространённость оценивают примерно в один случай на несколько десятков тысяч новорождённых; точные данные ограничены из-за разнообразия проявлений и недостаточной диагностики.

🧬 Причины и механизм развития

Примерно в 90 % случаев заболевание вызвано мутациями в обеих копиях гена SBDS на длинном плече 7-й хромосомы и наследуется по аутосомно-рецессивному типу: болеет ребёнок, получивший дефектный ген от обоих родителей-носителей. Самые частые мутации возникают из-за обмена участками с соседним неактивным псевдогеном. Реже находят мутации генов DNAJC21 и EFL1 (тоже рецессивное наследование) и гена SRP54 (доминантные, нередко впервые возникшие варианты).

Белок SBDS вместе с ферментом EFL1 участвует в последнем этапе созревания большой (60S) субъединицы рибосомы. При его дефиците нарушается синтез белка, и сильнее всего страдают ткани с интенсивным делением и синтезом: железистые (ацинарные) клетки поджелудочной железы, предшественники клеток крови и хрящевые клетки зон роста.

В костном мозге предшественники клеток крови чаще гибнут путём апоптоза (запрограммированной гибели). Это создаёт условия для отбора клонов клеток с дополнительными мутациями, в том числе в гене TP53, что объясняет предрасположенность к миелоидным опухолям крови.

🩺 Проявления

Проявления синдрома Швахмана — Даймонда по системам

Выраженность проявлений сильно различается даже у братьев и сестёр с одинаковыми мутациями. Диагноз ставят как в первые недели жизни, так и у взрослых, которых обследуют по поводу снижения клеток крови или миелодиспластического синдрома. У новорождённых узкая грудная клетка иногда затрудняет дыхание.

Когда срочно нужно к врачу

Человеку с синдромом Швахмана — Даймонда нужна срочная помощь, если появились:

Повышение температуры тела, особенно при известной нейтропении.

Бледность, слабость, одышка при небольшой нагрузке.

Синяки и кровоизлияния без причины, кровоточивость дёсен, носовые кровотечения.

Затруднённое дыхание у новорождённого.

🔍 Диагностика

Диагноз основан на сочетании недостаточности поджелудочной железы и костномозговой недостаточности и подтверждается генетическим исследованием. Обязательно исключают муковисцидоз, который вызывает ферментную недостаточность намного чаще.

• Функция поджелудочной железы — снижение панкреатической эластазы и повышенное содержание жира в кале, низкий сывороточный трипсиноген у маленьких детей и низкая активность панкреатической изоамилазы у детей постарше.
• Кровь и костный мозг — повторные общие анализы крови, чтобы не пропустить периодическую нейтропению; пункция и трепанобиопсия костного мозга с цитогенетическим исследованием.
• Визуализация — УЗИ (ультразвуковое исследование) или МРТ (магнитно-резонансная томография) показывают маленькую, жировоизменённую поджелудочную железу; рентгенография выявляет изменения скелета.
• Генетическое исследование — поиск патогенных вариантов SBDS и других связанных генов; отрицательный результат по SBDS диагноз не исключает.
• Дифференциальная диагностика — муковисцидоз (потовая проба), синдром Пирсона, синдром Йохансона — Близзарда, другие врождённые нейтропении и синдромы костномозговой недостаточности.

💊 Лечение

Терапии, устраняющей генетический дефект, нет. Лечение направлено на отдельные проявления и проводится командой специалистов: гастроэнтерологом, гематологом, ортопедом, эндокринологом. Препараты упомянуты в ознакомительных целях, схему подбирает врач.

• Ферментная заместительная терапия — препараты панкреатина в кишечнорастворимых минимикросферах с каждым приёмом пищи; необходимость периодически пересматривают, так как функция железы с возрастом может улучшаться.
• Жирорастворимые витамины — витамины A, D, E и K под контролем их уровня в крови.
• Борьба с инфекциями — быстрое назначение антибиотиков при лихорадке; при тяжёлой нейтропении с повторными инфекциями — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, препарат, стимулирующий выработку нейтрофилов).
• Переливания компонентов крови — при выраженной анемии и тромбоцитопении.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — единственный метод, устраняющий костномозговую недостаточность; показана при тяжёлой аплазии, миелодиспластическом синдроме или лейкозе. Используют режимы подготовки пониженной интенсивности, так как стандартные схемы у этих пациентов слишком токсичны.
• Ортопедическая и нутритивная поддержка — контроль роста, коррекция деформаций скелета, профилактика остеопороза.

⚠️ Осложнения и прогноз

Главные угрозы для жизни — тяжёлые инфекции на фоне нейтропении, прогрессирующая аплазия костного мозга и переход в миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз. Риск миелоидных опухолей растёт с возрастом, а лейкоз при этом синдроме плохо отвечает на химиотерапию.

Поэтому необходимо пожизненное наблюдение гематолога с регулярным общим анализом крови и периодическим исследованием костного мозга. Цель — заметить появление опасных клонов до развития лейкоза и вовремя рассмотреть трансплантацию. Прогноз по пищеварению обычно лучше: при ферментной терапии и коррекции питания дети растут и развиваются, хотя часто остаются ниже сверстников. Семьям рекомендуется медико-генетическое консультирование.

ВАЖНО:

Отрицательная потовая проба у ребёнка с жирным стулом и плохой прибавкой веса не закрывает вопрос: особенно при сопутствующей нейтропении нужно исключить синдром Швахмана — Даймонда.