Софосбувир (Совальди)

СОФОСБУВИР (СОВАЛЬДИ; SOFOSBUVIR)

1. Определение

Софосбувир представляет собой противовирусный препарат прямого действия для лечения хронического гепатита C, нуклеотидный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C (HCV). Препарат активен в отношении всех генотипов вируса, обладает высоким барьером к развитию резистентности и является основой большинства современных безинтерфероновых схем: его комбинируют с ингибиторами NS5A (велпатасвиром, даклатасвиром, ледипасвиром), ингибиторами протеазы NS3/4A или рибавирином. Выпускается в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, по 400 мг под торговым наименованием Совальди, а также входит в состав фиксированных комбинаций (Эпклюза, Вошеви, Харвони).

Софосбувир был одобрен FDA в декабре 2013 года и стал одним из препаратов, изменивших лечение гепатита C: в составе современных схем частота устойчивого вирусологического ответа, то есть излечения, превышает 95%. В монотерапии софосбувир не применяется.

2. Механизм действия

Ингибирование полимеразы NS5B:

Софосбувир является пролекарством: в гепатоците он последовательно превращается в фармакологически активный уридиновый аналог трифосфата (GS-461203). Полимераза NS5B встраивает этот аналог в синтезируемую цепь вирусной РНК, после чего удлинение цепи прекращается. GS-461203 не ингибирует ДНК- и РНК-полимеразы человека и митохондриальную РНК-полимеразу.

Барьер резистентности:

Активный центр полимеразы высококонсервативен у всех генотипов, поэтому мутации, снижающие чувствительность к софосбувиру (прежде всего S282T), встречаются редко и существенно снижают жизнеспособность вируса. Это определяет пангенотипную активность и редкость вирусологических неудач, связанных с софосбувиром.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Быстрое; Cmax софосбувира достигается примерно через 0,5–2 часа; приём не зависит от пищи
Связь с белками плазмы	Софосбувир — около 61–65%; основной метаболит GS-331007 практически не связывается
Метаболизм	Внутриклеточная активация до трифосфата GS-461203; дефосфорилирование до неактивного циркулирующего метаболита GS-331007; изоферменты CYP450 не участвуют
Транспортёры	Софосбувир — субстрат P-гликопротеина и BCRP
Период полувыведения	Софосбувир — около 0,4 часа; GS-331007 — около 27 часов
Выведение	Преимущественно почками (около 80% дозы, в основном в виде GS-331007), с калом около 14%

4. Показания к применению

Показание	Комментарий
Хронический гепатит C у взрослых	Только в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами прямого действия или рибавирином
Хронический гепатит C у детей	Возрастные ограничения и формы выпуска определяются инструкцией; в мире лечение противовирусными препаратами прямого действия доступно с 3 лет
Компенсированный и декомпенсированный цирроз	В составе схем, допустимых при соответствующем классе по Чайлд — Пью; при декомпенсации — в специализированных центрах
Сочетанная инфекция HCV/ВИЧ	С учётом взаимодействий с антиретровирусными препаратами

5. Способ применения и дозирование

Стандартная доза: 400 мг (1 таблетка) внутрь один раз в сутки независимо от приёма пищи.
Софосбувир + даклатасвир: по одной таблетке каждого препарата в сутки, обычно 12 недель; при циррозе возможно продление до 24 недель или добавление рибавирина по клиническим рекомендациям.
Софосбувир + рибавирин: схема прошлых лет; в настоящее время используется ограниченно, когда другие комбинации недоступны.
Нарушение функции почек: в зарубежной инструкции (FDA, 2019) ограничения при тяжёлой почечной недостаточности и диализе сняты; при применении в России следует ориентироваться на действующую отечественную инструкцию.
Пропуск дозы: при задержке менее 18 часов таблетку принимают как можно скорее, при большей — пропускают и продолжают обычный режим.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к софосбувиру или компонентам препарата.
Одновременный приём сильных индукторов P-гликопротеина: рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного.
Противопоказания к препаратам, с которыми софосбувир комбинируется (для рибавирина — беременность и планирование беременности у обоих партнёров).
Беременность и грудное вскармливание: данные о безопасности недостаточны, противовирусная терапия гепатита C во время беременности не рекомендуется.

7. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Частота и комментарий
Утомляемость, головная боль	Наиболее частые; обычно лёгкие
Тошнота, бессонница	Часто
Анемия	Характерна для схем с рибавирином
Выраженная брадикардия	Редко; при сочетании с амиодароном, описаны случаи с летальным исходом
Реактивация гепатита B	У пациентов с сочетанной инфекцией; требует наблюдения

8. Лекарственное взаимодействие

Амиодарон: сочетание с софосбувиром (особенно в комбинации с другим противовирусным препаратом прямого действия) может вызвать тяжёлую симптомную брадикардию и нарушения проводимости; совместное применение не рекомендуется, а при отсутствии альтернативы требуется мониторинг ЭКГ в стационаре.
Индукторы P-гликопротеина (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой): значительно снижают концентрацию софосбувира и риск неэффективности лечения; противопоказаны.
Модафинил, окскарбазепин, рифапентин: умеренные индукторы; совместное применение не рекомендуется.
Варфарин и противодиабетические средства: по мере устранения вируса функция печени меняется, поэтому требуется более частый контроль МНО и гликемии.
Реактивация гепатита B: у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV во время и после лечения противовирусными препаратами прямого действия описаны случаи реактивации HBV, вплоть до фульминантного гепатита; до начала терапии обязательно обследование на HBsAg и анти-HBc.

Ключевое клиническое положение: Софосбувир — пангенотипный нуклеотидный ингибитор полимеразы NS5B вируса гепатита C с высоким барьером к резистентности, который в составе комбинированных безинтерфероновых схем обеспечивает излечение более чем у 95% пациентов. Препарат принимается по 400 мг один раз в сутки, не метаболизируется изоферментами CYP450 и выводится преимущественно почками в виде метаболита GS-331007. Наиболее частые побочные эффекты — утомляемость, головная боль и тошнота. Критически важны запрет сочетания с амиодароном из-за риска тяжёлой брадикардии, недопустимость приёма с сильными индукторами P-гликопротеина и обследование на гепатит B перед лечением. Схему, длительность и контроль терапии определяет инфекционист или гепатолог.