Даклатасвир (Даклинза)

ДАКЛАТАСВИР (ДАКЛИНЗА; DACLATASVIR)

1. Определение

Даклатасвир представляет собой противовирусный препарат прямого действия для лечения хронического гепатита C, ингибитор неструктурного белка NS5A вируса гепатита C. Препарат обладает активностью в отношении всех основных генотипов вируса, но применяется только в комбинации с другими противовирусными средствами, прежде всего с софосбувиром; такая схема является пангенотипной. Выпускается в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, по 30 и 60 мг под торговым наименованием Даклинза; стандартная доза — 60 мг один раз в сутки с коррекцией при взаимодействии с ингибиторами и индукторами CYP3A4.

Даклатасвир одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в 2014 году. Комбинация софосбувира с даклатасвиром включена в рекомендации ВОЗ по лечению гепатита C как доступный пангенотипный вариант и входит в российские клинические рекомендации.

2. Механизм действия

Ингибирование NS5A:

Белок NS5A не обладает ферментативной активностью, но необходим для формирования репликативного комплекса вирусной РНК и для сборки новых вирусных частиц. Даклатасвир связывается с N-концевым доменом NS5A и одновременно подавляет репликацию РНК и сборку вирионов, что приводит к очень быстрому снижению вирусной нагрузки после начала лечения.

Резистентность:

Барьер к резистентности у даклатасвира ниже, чем у софосбувира: замены в NS5A (например, Y93H, L31M/V, M28T, Q30) снижают чувствительность к препарату и могут встречаться исходно. Поэтому даклатасвир всегда комбинируют с препаратом другого класса, а при генотипе 3 с циррозом курс удлиняют или добавляют рибавирин.

Генотип 3 исторически считается наиболее трудным для лечения. В исследовании ALLY-3 12-недельная схема софосбувира с даклатасвиром у пациентов с генотипом 3 без цирроза приводила к излечению более чем в 90% случаев, тогда как при циррозе эффективность была заметно ниже, что и обусловило рекомендации об удлинении курса и добавлении рибавирина в этой группе.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Время достижения Cmax	1–2 часа после приёма
Абсолютная биодоступность	Около 67%; жирная пища несколько снижает всасывание, без клинического значения
Связь с белками плазмы	Около 99%
Метаболизм	Субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина
Период полувыведения	12–15 часов
Выведение	Преимущественно с калом (около 88%), почками около 7%

4. Показания к применению

Клиническая ситуация	Схема
Хронический гепатит C любого генотипа без цирроза	Даклатасвир + софосбувир 12 недель
Компенсированный или декомпенсированный цирроз	Даклатасвир + софосбувир 24 недели или 12 недель с рибавирином по клиническим рекомендациям
Генотип 1, без цирроза (в России)	Комбинация с нарлапревиром и ритонавиром по инструкции к нарлапревиру
Сочетанная инфекция HCV/ВИЧ, рецидив после трансплантации печени	Даклатасвир + софосбувир с учётом взаимодействий

5. Способ применения и дозирование

Стандартная доза: 60 мг внутрь один раз в сутки независимо от приёма пищи.
Сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, усиленные ритонавиром или кобицистатом ингибиторы протеазы ВИЧ): доза снижается до 30 мг один раз в сутки.
Умеренные индукторы CYP3A4 (эфавиренз, бозентан, модафинил): доза повышается до 90 мг один раз в сутки.
Нарушение функции печени и почек: коррекция дозы не требуется.

Перед лечением подтверждают наличие РНК вируса, оценивают стадию фиброза, обследуют на гепатит B и ВИЧ и сверяют список всех принимаемых лекарств. Излечение констатируют, если РНК вируса не определяется через 12 недель после окончания курса. Даклатасвир и софосбувир выпускаются раздельно, поэтому пациенту важно принимать оба препарата ежедневно, не допуская пропусков одного из них.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к даклатасвиру или компонентам препарата.
Одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и P-гликопротеина: рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, окскарбазепина, препаратов зверобоя.
Противопоказания к препаратам, входящим в комбинацию (для рибавирина — беременность).
Беременность и грудное вскармливание, отсутствие эффективной контрацепции у женщин детородного возраста.

7. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Комментарий
Утомляемость, головная боль, тошнота	Наиболее частые при комбинации с софосбувиром
Бессонница, диарея	Часто
Анемия	При добавлении рибавирина
Выраженная брадикардия	При сочетании схемы с софосбувиром и амиодароном
Реактивация гепатита B	У пациентов с сочетанной инфекцией

В целом комбинация софосбувира с даклатасвиром переносится хорошо, и прекращение лечения из-за нежелательных явлений в клинических исследованиях было редким. Основные ограничения схемы связаны не с токсичностью, а с лекарственными взаимодействиями и с необходимостью удлинения курса или добавления рибавирина у пациентов с циррозом.

8. Лекарственное взаимодействие

Амиодарон: в комбинации с софосбувиром и даклатасвиром описаны случаи тяжёлой брадикардии; совместное применение не рекомендуется.
Ингибиторы CYP3A4: повышают концентрацию даклатасвира и требуют снижения дозы до 30 мг.
Индукторы CYP3A4: сильные противопоказаны, при умеренных доза увеличивается до 90 мг.
Дигоксин и дабигатран: даклатасвир ингибирует P-гликопротеин и повышает их концентрацию; необходим контроль.
Розувастатин и другие субстраты OATP1B1/BCRP: возможно повышение концентрации; требуется осторожность.
Реактивация гепатита B: у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV во время и после лечения противовирусными препаратами прямого действия описаны случаи реактивации HBV, вплоть до фульминантного гепатита; до начала терапии обязательно обследование на HBsAg и анти-HBc.

Ключевое клиническое положение: Даклатасвир (Даклинза) — ингибитор белка NS5A вируса гепатита C, который в комбинации с софосбувиром образует доступную пангенотипную безинтерфероновую схему лечения длительностью 12 недель (при циррозе — до 24 недель или с рибавирином). Препарат принимают по 60 мг один раз в сутки; при сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4 дозу снижают до 30 мг, с умеренными индукторами — повышают до 90 мг, а сильные индукторы противопоказаны. Барьер резистентности у даклатасвира ниже, чем у софосбувира, поэтому он применяется только в составе комбинаций. Особого внимания требуют запрет сочетания схемы с амиодароном и обследование на гепатит B перед лечением.