Софосбувир + велпатасвир (Эпклюза)

СОФОСБУВИР + ВЕЛПАТАСВИР (ЭПКЛЮЗА; SOFOSBUVIR/VELPATASVIR)

1. Определение

Софосбувир + велпатасвир (Эпклюза) представляет собой фиксированную комбинацию двух противовирусных препаратов прямого действия для лечения хронического гепатита C: нуклеотидного ингибитора полимеразы NS5B софосбувира (400 мг) и ингибитора белка NS5A велпатасвира (100 мг) в одной таблетке. Комбинация является пангенотипной, то есть действует на все генотипы вируса гепатита C и позволяет начинать лечение без определения генотипа. Стандартный курс — одна таблетка в сутки в течение 12 недель; схема применяется у пациентов без цирроза, с компенсированным и, в сочетании с рибавирином, с декомпенсированным циррозом печени.

Комбинация одобрена FDA в 2016 году. В регистрационных исследованиях ASTRAL частота устойчивого вирусологического ответа при 12-недельном курсе у пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом составила около 95–99%; наименее высокие результаты получены при генотипе 3 с циррозом. Схема входит в рекомендации EASL, AASLD и ВОЗ.

2. Механизм действия

Двойное воздействие на репликацию вируса:

Софосбувир после внутриклеточной активации до трифосфата встраивается в вирусную РНК и прерывает её синтез полимеразой NS5B. Велпатасвир связывается с неструктурным белком NS5A, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки новых вирусных частиц. Сочетание препаратов с разными мишенями повышает противовирусную активность и снижает вероятность отбора резистентных вариантов.

Резистентность:

Замены в NS5A, снижающие чувствительность к велпатасвиру (например, Y93H), могут исходно встречаться у части пациентов; при генотипе 3 с циррозом некоторые рекомендации предлагают определять их или добавлять рибавирин. После неудачи лечения ингибиторами NS5A применяется схема с добавлением воксилапревира.

3. Фармакокинетика

Параметр	Софосбувир	Велпатасвир
Время достижения Cmax	0,5–1 час	Около 3 часов
Связь с белками плазмы	Около 61–65%	Более 99,5%
Метаболизм	Внутриклеточная активация; неактивный метаболит GS-331007	Медленный, с участием CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4; большая часть выводится в неизменённом виде
Период полувыведения	Около 0,5 часа (GS-331007 — около 25 часов)	Около 15 часов
Выведение	Преимущественно почками в виде GS-331007	Преимущественно с желчью и калом
Особенности всасывания	Не зависит от pH	Растворимость снижается при повышении pH желудка, поэтому кислотоснижающие препараты уменьшают всасывание

4. Показания к применению

Клиническая ситуация	Схема
Хронический гепатит C любого генотипа без цирроза или с компенсированным циррозом	Эпклюза 12 недель
Декомпенсированный цирроз (класс B или C по Чайлд — Пью)	Эпклюза + рибавирин 12 недель; при невозможности применения рибавирина — Эпклюза 24 недели (по зарубежным инструкциям); лечение в центрах с опытом ведения таких пациентов
Острый гепатит C	Применяется по клиническим рекомендациям, без ожидания хронизации
Дети	Возраст и масса тела, с которых допустимо применение, определяются инструкцией

5. Способ применения и дозирование

Доза: 1 таблетка (400 мг/100 мг) внутрь один раз в сутки независимо от приёма пищи.
Длительность: 12 недель для большинства пациентов, включая компенсированный цирроз.
Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется, в том числе при декомпенсированном циррозе, в отличие от схем с ингибиторами протеазы.
Нарушение функции почек: в зарубежных инструкциях коррекции не требуется, включая диализ; при применении в России ориентируются на действующую отечественную инструкцию.
Пропуск дозы: при задержке менее 18 часов таблетку принимают как можно скорее; при рвоте в течение 3 часов после приёма — принимают ещё одну таблетку.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Одновременное применение сильных индукторов P-гликопротеина и (или) изоферментов CYP: рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, препаратов зверобоя продырявленного.
При комбинации с рибавирином — все противопоказания к рибавирину, включая беременность у пациентки или партнёрши пациента.
Беременность и грудное вскармливание: данные недостаточны, противовирусная терапия гепатита C откладывается до окончания беременности.

7. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Комментарий
Головная боль, утомляемость, тошнота	Наиболее частые; частота сопоставима с плацебо в исследованиях
Сыпь, ангионевротический отёк	Редко
Анемия	При комбинации с рибавирином, особенно при декомпенсированном циррозе
Выраженная брадикардия	При сочетании с амиодароном
Реактивация гепатита B	У пациентов с сочетанной инфекцией

8. Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы протонной помпы: снижают всасывание велпатасвира; совместное применение не рекомендуется, а при необходимости Эпклюзу принимают во время еды за 4 часа до ингибитора протонной помпы в дозе, не превышающей эквивалент 20 мг омепразола.
Антациды и блокаторы H2-рецепторов: антациды принимают с интервалом 4 часа; блокаторы H2-рецепторов — одновременно или с интервалом 12 часов в дозе, не превышающей эквивалент 40 мг фамотидина дважды в сутки.
Амиодарон: риск тяжёлой брадикардии; совместное применение не рекомендуется.
Индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой, эфавиренз, модафинил): снижают концентрацию компонентов; сочетания противопоказаны или не рекомендуются.
Розувастатин и дигоксин: велпатасвир ингибирует P-гликопротеин, BCRP и OATP; доза розувастатина не должна превышать 10 мг, концентрацию дигоксина контролируют.
Реактивация гепатита B: у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV во время и после лечения противовирусными препаратами прямого действия описаны случаи реактивации HBV, вплоть до фульминантного гепатита; до начала терапии обязательно обследование на HBsAg и анти-HBc.

Ключевое клиническое положение: Софосбувир + велпатасвир (Эпклюза) — пангенотипная фиксированная комбинация ингибиторов NS5B и NS5A для лечения хронического гепатита C, принимаемая по одной таблетке в сутки 12 недель и обеспечивающая излечение у подавляющего большинства пациентов. Важнейшее преимущество — возможность применения при декомпенсированном циррозе (в сочетании с рибавирином), поскольку схема не содержит ингибитора протеазы. Ключевые практические аспекты — взаимодействие велпатасвира с кислотоснижающими средствами (ингибиторами протонной помпы, блокаторами H2-рецепторов, антацидами), недопустимость сочетания с амиодароном и сильными индукторами, ограничение дозы розувастатина и обследование на гепатит B до начала терапии.