Софосбувир + велпатасвир + воксилапревир (Вошеви)

СОФОСБУВИР + ВЕЛПАТАСВИР + ВОКСИЛАПРЕВИР (ВОШЕВИ; SOFOSBUVIR/VELPATASVIR/VOXILAPREVIR)

1. Определение

Софосбувир + велпатасвир + воксилапревир (Вошеви) представляет собой фиксированную комбинацию трёх противовирусных препаратов прямого действия для лечения хронического гепатита C: ингибитора полимеразы NS5B софосбувира (400 мг), ингибитора NS5A велпатасвира (100 мг) и ингибитора протеазы NS3/4A воксилапревира (100 мг). Основное назначение схемы — повторное лечение пациентов, у которых предшествующая терапия противовирусными препаратами прямого действия, в том числе схемами с ингибиторами NS5A, не привела к излечению. Препарат принимается по одной таблетке в сутки во время еды, как правило, 12 недель.

Комбинация одобрена FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам в 2017 году на основании исследований POLARIS, в которых у пациентов с неудачей предшествующего лечения ингибиторами NS5A частота устойчивого вирусологического ответа составила около 96%. Как схема, содержащая ингибитор протеазы, Вошеви не применяется при декомпенсированном циррозе.

2. Механизм действия

Три мишени в жизненном цикле вируса:

Софосбувир прерывает синтез вирусной РНК полимеразой NS5B, велпатасвир подавляет функцию белка NS5A в репликации и сборке вируса, а воксилапревир — пангенотипный обратимый нековалентный ингибитор протеазы NS3/4A — блокирует разрезание вирусного полипротеина. Одновременное воздействие на три мишени позволяет подавить вирус даже при наличии замен, снижающих чувствительность к отдельным препаратам.

Значение при резистентности:

После неудачи лечения ингибиторами NS5A у большинства пациентов сохраняются резистентные к этому классу варианты вируса. Добавление воксилапревира и высокий барьер резистентности софосбувира обеспечивают эффективность схемы в этой группе независимо от исходных замен.

3. Фармакокинетика

Параметр	Софосбувир	Велпатасвир	Воксилапревир
Время достижения Cmax	Около 2 часов	Около 4 часов	Около 4 часов
Связь с белками плазмы	Около 61–65%	Более 99%	Более 99%
Метаболизм	Внутриклеточная активация, метаболит GS-331007	CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4 (медленно)	Преимущественно CYP3A4
Период полувыведения	Около 0,5 часа (GS-331007 — около 29 часов)	Около 17 часов	Около 33 часов
Выведение	Почками	С желчью и калом	С желчью и калом

Приём с пищей повышает экспозицию воксилапревира, поэтому препарат принимают во время еды.

Поскольку воксилапревир выводится преимущественно с желчью и метаболизируется в печени, его экспозиция значительно возрастает при печёночной недостаточности; это и определяет ограничения применения схемы у пациентов с декомпенсированным циррозом.

4. Показания к применению

Клиническая ситуация	Схема
Неудача предшествующего лечения схемами с ингибитором NS5A, без цирроза или с компенсированным циррозом	Вошеви 12 недель
Неудача лечения схемами с софосбувиром без ингибитора NS5A (по показаниям, указанным в инструкции)	Вошеви 12 недель
Повторная неудача или особо трудные случаи	По клиническим рекомендациям иногда добавляют рибавирин и (или) продлевают курс до 24 недель; решение принимает специалист

В Европейском союзе схема зарегистрирована также для части ранее не леченных пациентов, однако для первичного лечения обычно используются менее сложные комбинации.

5. Способ применения и дозирование

Доза: 1 таблетка (400 мг/100 мг/100 мг) внутрь один раз в сутки во время еды.
Длительность: 12 недель для пациентов с неудачей предшествующей терапии.
Нарушение функции печени: не рекомендуется при печёночной недостаточности классов B и C по Чайлд — Пью из-за повышения экспозиции воксилапревира.
Нарушение функции почек: при лёгкой и среднетяжёлой степени коррекции не требуется; при тяжёлой болезни почек ориентируются на действующую инструкцию.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Сильные индукторы P-гликопротеина и (или) CYP: рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя.
Одновременный приём розувастатина и дабигатрана этексилата.
Одновременный приём препаратов, содержащих этинилэстрадиол.
Беременность и грудное вскармливание: данные о безопасности недостаточны.

7. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Комментарий
Головная боль, утомляемость	Наиболее частые
Диарея, тошнота	Чаще, чем при двухкомпонентной схеме; связаны с воксилапревиром
Повышение непрямого билирубина	Вследствие ингибирования транспортёров OATP1B1/1B3
Выраженная брадикардия	При сочетании с амиодароном
Реактивация гепатита B	У пациентов с сочетанной инфекцией

8. Лекарственное взаимодействие

Амиодарон: риск тяжёлой брадикардии; совместное применение не рекомендуется.
Статины: розувастатин противопоказан; для других статинов, являющихся субстратами OATP (аторвастатин, правастатин, питавастатин, симвастатин, ловастатин), требуется оценка риска, снижение дозы или отказ от совместного применения.
Кислотоснижающие средства: ограничения такие же, как для велпатасвира: ингибиторы протонной помпы допустимы лишь в дозе, не превышающей эквивалент 20 мг омепразола, с приёмом Вошеви во время еды.
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (атазанавир, лопинавир): значительно повышают концентрацию воксилапревира; совместное применение не рекомендуется.
Этинилэстрадиол: риск повышения АЛТ; противопоказан.
Реактивация гепатита B: у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV во время и после лечения противовирусными препаратами прямого действия описаны случаи реактивации HBV, вплоть до фульминантного гепатита; до начала терапии обязательно обследование на HBsAg и анти-HBc.

Ключевое клиническое положение: Софосбувир + велпатасвир + воксилапревир (Вошеви) — трёхкомпонентная пангенотипная комбинация ингибиторов NS5B, NS5A и протеазы NS3/4A, предназначенная прежде всего для повторного лечения хронического гепатита C после неудачи терапии противовирусными препаратами прямого действия, в том числе ингибиторами NS5A. Стандартный курс — одна таблетка в сутки во время еды 12 недель; в исследованиях POLARIS излечение достигалось примерно у 96% пациентов с неудачей схем с ингибитором NS5A. Схема не применяется при декомпенсированном циррозе и противопоказана при одновременном приёме розувастатина, дабигатрана, этинилэстрадиола и сильных индукторов; сочетание с амиодароном не рекомендуется. Наиболее частые побочные эффекты — головная боль, утомляемость, диарея и тошнота.