Соматостатин

СОМАТОСТАТИН (СОМАТОТРОПИН-ИНГИБИРУЮЩИЙ ГОРМОН; SOMATOSTATIN; SRIF)

1. Определение

Соматостатин представляет собой пептидный гормон и нейромедиатор, оказывающий преимущественно тормозящее действие на секрецию других гормонов и пищеварительных соков, моторику и всасывание в желудочно-кишечном тракте. Он образуется в гипоталамусе, где подавляет выделение гормона роста гипофизом, в D-клетках слизистой оболочки желудка и кишечника, в дельта-клетках островков поджелудочной железы и в нейронах центральной и энтеральной нервной системы. Соматостатин существует в двух основных биологически активных формах — из 14 и 28 аминокислотных остатков — и действует через пять подтипов специфических рецепторов (SSTR1–SSTR5), сопряжённых с G-белками.

В желудке соматостатин является главным паракринным ингибитором кислотообразования: он подавляет выделение гастрина и гистамина и непосредственно тормозит обкладочные клетки. Природный гормон очень быстро разрушается в крови, поэтому в клинической практике используют как сам соматостатин (в виде внутривенной инфузии), так и его синтетические аналоги длительного действия — октреотид, ланреотид и пасиреотид.

2. Образование и строение

Соматостатин синтезируется в виде крупного предшественника — препросоматостатина, который в результате протеолиза превращается в просоматостатин и далее в соматостатин-14 и соматостатин-28. Соотношение форм зависит от ткани: в желудке и поджелудочной железе преобладает соматостатин-14, в кишечнике — соматостатин-28. Обе формы содержат циклическую структуру, образованную дисульфидной связью, которая важна для связывания с рецептором. Период полужизни природного соматостатина в плазме составляет лишь несколько минут.

Рецепторы:

Все пять подтипов рецепторов соматостатина связаны с ингибирующими G-белками и снижают внутриклеточный уровень циклического АМФ, а также влияют на ионные каналы и тем самым уменьшают экзоцитоз секреторных гранул. Подтипы различаются распределением в тканях: многие нейроэндокринные опухоли и аденомы гипофиза экспрессируют преимущественно SSTR2 и SSTR5, что используется в диагностике и лечении.

3. Физиологические эффекты

Роль в регуляции кислотообразования:

D-клетки антрального отдела являются «открытыми»: их апикальная поверхность контактирует с просветом желудка. При снижении pH в антральном отделе D-клетки усиливают выделение соматостатина, который по паракринному механизму подавляет секрецию гастрина. Так формируется отрицательная обратная связь, ограничивающая избыточное кислотообразование. D-клетки тела желудка («закрытые») тормозят высвобождение гистамина и функцию обкладочных клеток. Холинергическая (вагусная) стимуляция, напротив, подавляет выделение соматостатина, что облегчает секрецию кислоты в мозговую фазу. При инфекции Helicobacter pylori с антральным гастритом количество D-клеток и выделение соматостатина уменьшаются, что способствует гипергастринемии и повышению кислотообразования, характерному для язвы двенадцатиперстной кишки.

4. Клиническое применение соматостатина и его аналогов

Острое варикозное кровотечение:

Вазоактивные препараты (терлипрессин, соматостатин или октреотид) рекомендуют начинать как можно раньше при подозрении на кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени, до проведения эндоскопии, и продолжать в течение 2–5 суток в сочетании с эндоскопическим лигированием. Эффект связан со снижением спланхнического кровотока и портального давления.

Нейроэндокринные опухоли:

Аналоги соматостатина уменьшают выраженность гормональных симптомов (диареи, приливов) при функционирующих опухолях и обладают антипролиферативным действием при высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях. Экспрессия рецепторов SSTR2 позволяет проводить радионуклидную визуализацию с мечеными аналогами соматостатина (позитронно-эмиссионная томография с галлием-68) и пептид-рецепторную радионуклидную терапию.

5. Нежелательные эффекты аналогов соматостатина

• Желудочно-кишечные: боль в животе, тошнота, метеоризм, диарея или послабление стула, стеаторея за счёт подавления экзокринной функции поджелудочной железы; обычно уменьшаются в первые недели лечения.

• Желчевыводящие пути: образование сладжа и камней в желчном пузыре вследствие снижения его сократимости при длительном применении.

• Углеводный обмен: гипогликемия или гипергликемия (в связи с подавлением инсулина и глюкагона); для пасиреотида характерна выраженная гипергликемия.

• Сердечно-сосудистые: брадикардия, нарушения проводимости.

• Прочие: реакции в месте инъекции, снижение всасывания витамина B12 и жиров при длительном применении.

6. Соматостатинома

Соматостатинома — редкая нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки, продуцирующая соматостатин. Классическая триада проявлений избыточной секреции гормона включает сахарный диабет, желчнокаменную болезнь и диарею со стеатореей (вследствие подавления инсулина, сокращений желчного пузыря и секреции поджелудочной железы); возможны также гипохлоргидрия и снижение массы тела. Однако многие опухоли, содержащие соматостатин, особенно дуоденальные, не вызывают гормонального синдрома.

Ключевое клиническое положение: Соматостатин является тормозящим пептидным гормоном и нейромедиатором, который образуется в гипоталамусе, D-клетках желудка и кишечника и островках поджелудочной железы и действует через пять подтипов рецепторов SSTR1–5. В желудке он обеспечивает отрицательную обратную связь кислотообразования, подавляя выделение гастрина и гистамина при закислении антрального отдела. Природный гормон разрушается за минуты, поэтому в клинике применяются внутривенная инфузия соматостатина и аналоги длительного действия (октреотид, ланреотид, пасиреотид). Основные показания — кровотечение из варикозных вен пищевода, акромегалия и нейроэндокринные опухоли; при длительном применении аналогов необходим контроль углеводного обмена и состояния желчного пузыря.