Терапевтический индекс (терапевтическое окно)

Терапевтический индекс (терапевтическое окно) — количественная характеристика безопасности лекарства, отражающая соотношение между дозой или концентрацией, вызывающей токсическое действие, и дозой или концентрацией, дающей лечебный эффект. Чем больше эта разница, тем шире границы безопасного применения препарата.

Препараты с узким терапевтическим индексом, у которых эффективная и токсическая концентрации близки, требуют точного дозирования, а нередко и контроля концентрации в крови. Небольшие изменения дозы, всасывания или метаболизма — в том числе под действием других лекарств и пищи — могут привести к отравлению или потере эффекта. К таким препаратам относятся, например, варфарин, дигоксин, фенитоин, литий и такролимус.

В строгом смысле понятия различаются: терапевтический индекс — это число (отношение доз), а терапевтическое окно — диапазон концентраций препарата в крови, в пределах которого достигается эффект без недопустимой токсичности. В клинической речи их часто употребляют как синонимы.

📐 Расчёт и смежные показатели

Показатели безопасности лекарственного средства

Показатель	Определение	Комментарий
Терапевтический индекс	TD50 / ED50 — отношение дозы, вызывающей токсический эффект у 50 % субъектов, к дозе, дающей лечебный эффект у 50 %	В доклинических исследованиях вместо TD50 используют LD50 (среднюю смертельную дозу)
Терапевтическое окно	Диапазон между минимальной эффективной и минимальной токсической концентрацией в плазме	Используется для подбора дозы и оценки результатов лекарственного мониторинга
Стандартный предел безопасности	Отношение дозы, токсичной для 1 % субъектов, к дозе, эффективной для 99 %	Более строгий показатель, учитывающий крайние варианты чувствительности
Широта терапевтического действия	Диапазон доз от минимальной терапевтической до минимальной токсической	Термин отечественной фармакологии, близкий к терапевтическому окну

Терапевтический индекс зависит от того, какой эффект и какой вид токсичности взяты за основу, поэтому у одного препарата он может различаться для разных показаний. Кроме того, он отражает среднюю закономерность для популяции, а чувствительность конкретного человека может сильно отличаться.

Пример препаратов с широким индексом — большинство пенициллинов и многие другие бета-лактамные антибиотики: даже значительное превышение средней дозы у людей с нормальной функцией почек обычно не вызывает тяжёлой токсичности. У препаратов с узким индексом лечебная и токсическая концентрации могут различаться лишь в 2–3 раза или ещё меньше.

💊 Препараты с узким терапевтическим индексом

Примеры препаратов с узким терапевтическим индексом

Препарат	Что контролируют	Главный риск при выходе за пределы окна
Варфарин	МНО (международное нормализованное отношение); для большинства показаний цель 2,0–3,0	Кровотечение при превышении, тромбоз при недостаточном эффекте
Дигоксин	Концентрация в сыворотке, калий, функция почек	Аритмии, тошнота, нарушения зрения
Литий	Концентрация в сыворотке через 12 часов после приёма	Тремор, нарушение координации, спутанность сознания, поражение почек
Фенитоин	Концентрация в сыворотке; при росте дозы она увеличивается непропорционально	Нистагм, нарушение координации, угнетение сознания
Такролимус, циклоспорин	Концентрация в крови перед очередной дозой	Поражение почек и нервной системы или отторжение трансплантата
Аминогликозиды, ванкомицин	Концентрация в крови, функция почек	Поражение почек и слуха
Теофиллин, карбамазепин, колхицин	Клиническая оценка, при возможности концентрация	Судороги, аритмии, поражение многих органов

🩺 Клиническое значение

Лекарственные взаимодействия. Для препаратов с узким индексом даже умеренное изменение концентрации под действием веществ, тормозящих или ускоряющих работу ферментов печени и белков-транспортёров, может быть опасным. Поэтому при назначении новых лекарств — антибиотиков, противогрибковых средств, амиодарона — а также при смене диеты и приёме растительных средств нужны осторожность и дополнительный контроль.

Индивидуальные особенности. Терапевтическое окно у конкретного человека сужают пожилой возраст, почечная и печёночная недостаточность, нарушения электролитов (например, низкий калий усиливает токсичность дигоксина), генетические особенности ферментов, обезвоживание и присоединившиеся болезни.

Замена препарата. При переходе на препарат другого производителя рекомендуют дополнительный контроль, поскольку даже допустимые различия во всасывании могут изменить концентрацию в крови.

🧪 Терапевтический лекарственный мониторинг

Терапевтический лекарственный мониторинг — измерение концентрации препарата в крови для коррекции дозы. Он обоснован, когда окно узкое, связь концентрации с эффектом хорошо изучена, а у разных людей препарат ведёт себя в организме по-разному.

Кровь берут в определённое время относительно приёма, как правило перед очередной дозой, после того как концентрация установилась на постоянном уровне. Результат оценивают вместе с самочувствием пациента, функцией почек, другими лекарствами и лабораторными показателями.

ВАЖНО:

Если вы принимаете варфарин, дигоксин, литий, противосудорожные средства или иммуносупрессанты, сообщайте врачу о любом новом лекарстве, биодобавке или травяном сборе и не меняйте препарат на аналог без согласования: это может вывести концентрацию за пределы терапевтического окна.

⚖️ Ограничения понятия

Индекс рассчитывают в основном по данным доклинических исследований, и он не всегда переносится на человека.
Показатель не учитывает характер токсичности: обратимые и необратимые, лёгкие и смертельные реакции весят по-разному.
Для части препаратов токсичность не связана с дозой (аллергические и идиосинкразические, то есть индивидуально непредсказуемые, реакции), и индекс их не отражает.
Широкий терапевтический индекс не исключает серьёзных нежелательных реакций и взаимодействий.

Миф

Если у лекарства широкий терапевтический индекс, его можно принимать в любых дозах.

Факт

Широкий индекс означает лишь больший запас между лечебной и токсической дозой в среднем. Аллергия, взаимодействия и болезни почек или печени могут сделать опасной и обычную дозу.

Коротко о главном

Терапевтический индекс (терапевтическое окно) показывает, насколько эффективная доза или концентрация препарата отстоит от токсической. У препаратов с узким индексом — варфарина, дигоксина, лития, фенитоина, такролимуса, аминогликозидов, колхицина — небольшие изменения дозы, работы почек и печени или взаимодействия способны вызвать отравление или потерю эффекта.

Для таких средств нужны точное дозирование, проверка взаимодействий, контроль МНО или концентрации в крови и осторожность при смене производителя.