Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1)

АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1 (АРГПП-1; GLP-1 RECEPTOR AGONISTS)

1. Определение

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) представляют собой группу сахароснижающих лекарственных средств пептидной структуры, которые имитируют действие собственного кишечного гормона ГПП-1, но устойчивы к его быстрому разрушению ферментом дипептидилпептидазой-4. Препараты глюкозозависимо усиливают секрецию инсулина, подавляют секрецию глюкагона, замедляют опорожнение желудка и уменьшают аппетит через центральные механизмы, что приводит к снижению гликемии и массы тела. Применяются для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения; для части препаратов доказано снижение риска сердечно-сосудистых событий, а семаглутид изучен при метаболически ассоциированном стеатогепатите. К группе относятся эксенатид, ликсисенатид, лираглутид, дулаглутид и семаглутид.

Первым представителем группы стал эксенатид — синтетический аналог эксендина-4, пептида из слюны ящерицы-ядозуба, одобренный в США в 2005 году. Нативный ГПП-1 разрушается в крови в течение нескольких минут, поэтому для клинического применения были созданы модифицированные молекулы с длительным действием, позволяющие вводить препарат один раз в сутки или один раз в неделю.

2. Механизм действия

Рецепторы ГПП-1 расположены на бета-клетках поджелудочной железы, в желудочно-кишечном тракте, сердце, почках и в центральной нервной системе (в том числе в гипоталамических центрах регуляции аппетита). Связываясь с рецептором, арГПП-1 повышают секрецию инсулина только при повышенном уровне глюкозы, поэтому при монотерапии риск гипогликемии низкий. Одновременно подавляется избыточная секреция глюкагона альфа-клетками, замедляется эвакуация пищи из желудка и ослабляется постпрандиальный подъём глюкозы. Центральное действие проявляется усилением насыщения и уменьшением потребления пищи, что обусловливает снижение массы тела. При жировой болезни печени положительный эффект в значительной мере связан со снижением веса и улучшением чувствительности к инсулину.

3. Классификация

Подгруппа	Препараты	Режим введения	Особенности
Короткого действия	Эксенатид, ликсисенатид	Подкожно 1–2 раза в сутки перед едой	Выраженнее влияют на постпрандиальную гликемию за счёт замедления опорожнения желудка
Длительного действия (ежедневные)	Лираглутид	Подкожно 1 раз в сутки	Доказано снижение сердечно-сосудистого риска у больных диабетом 2 типа (исследование LEADER); отдельная дозировка 3,0 мг для лечения ожирения
Длительного действия (еженедельные)	Дулаглутид, семаглутид, эксенатид пролонгированного высвобождения	Подкожно 1 раз в неделю	Наиболее выраженное снижение гликированного гемоглобина и массы тела у семаглутида
Пероральная форма	Семаглутид в таблетках	Внутрь 1 раз в сутки натощак	Принимается не менее чем за 30 минут до еды с небольшим количеством воды

Тирзепатид, двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и ГПП-1, близок к группе по механизму, но обычно рассматривается как отдельный класс.

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Сахарный диабет 2 типа	Монотерапия или комбинация с метформином, другими сахароснижающими средствами и инсулином; предпочтительны при сопутствующих атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях и ожирении
Ожирение и избыточная масса тела	Лираглутид 3,0 мг и семаглутид 2,4 мг в неделю в дополнение к диете и физической активности у взрослых с ожирением или избыточной массой тела при наличии сопутствующих заболеваний
Снижение сердечно-сосудистого риска	Для ряда препаратов в крупных исследованиях показано уменьшение частоты основных сердечно-сосудистых событий
Метаболически ассоциированный стеатогепатит	Семаглутид 2,4 мг в неделю в исследовании у пациентов со стеатогепатитом и фиброзом устранил стеатогепатит у 63 % против 34 % на плацебо и уменьшил фиброз у 37 % против 22 %; в 2025 году в США одобрен для лечения стеатогепатита с умеренным и выраженным фиброзом. Регистрация по этому показанию в разных странах различается

5. Способ применения и дозирование

Общие принципы:

Лечение начинают с минимальной дозы и повышают её постепенно, обычно с интервалом в 4 недели, чтобы уменьшить желудочно-кишечные нежелательные явления.
Подкожные инъекции выполняют в область живота, бедра или плеча; еженедельные препараты вводят в один и тот же день недели независимо от приёма пищи.
Эффект на массу тела и жир в печени сохраняется только на фоне продолжения терапии и изменения образа жизни; после отмены вес обычно возвращается.

Примеры дозирования (взрослые):

Лираглутид: при диабете 0,6 мг в сутки с повышением до 1,2–1,8 мг; при ожирении — до 3,0 мг в сутки.
Дулаглутид: 0,75–1,5 мг один раз в неделю с возможным дальнейшим повышением.
Семаглутид подкожно: при диабете 0,25 мг в неделю с последующим повышением до 0,5–1 мг и более; при ожирении и стеатогепатите — до 2,4 мг в неделю.
Семаглутид внутрь: 3 мг в сутки с повышением до 7 и 14 мг.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или компонентам препарата.
Медуллярный рак щитовидной железы в личном или семейном анамнезе и синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (в соответствии с инструкциями к препаратам, основанными на данных исследований у грызунов).
Сахарный диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз (не являются показанием).
Беременность и грудное вскармливание.
Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта, в том числе гастропарез (ограничение для применения).

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита, боль в животе	Наиболее частые, преимущественно в период повышения дозы; со временем ослабевают
Желчевыводящие пути	Желчнокаменная болезнь, холецистит	Связаны в том числе с быстрым снижением массы тела
Поджелудочная железа	Острый панкреатит	Редко; при подозрении препарат отменяют
Обмен веществ	Гипогликемия	Преимущественно при комбинации с инсулином и производными сульфонилмочевины
Почки	Острое повреждение почек на фоне обезвоживания при рвоте и диарее	Требуется поддержание достаточного питьевого режима
Орган зрения	Осложнения диабетической ретинопатии	Описаны для семаглутида при быстром снижении гликемии у пациентов с исходной ретинопатией

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

Инсулин и производные сульфонилмочевины: повышение риска гипогликемии; при добавлении арГПП-1 дозы этих препаратов может потребоваться снизить.
Пероральные лекарственные средства: замедление опорожнения желудка может изменять скорость всасывания препаратов с узким терапевтическим диапазоном; при приёме варфарина рекомендуется контроль МНО.
Анестезия и эндоскопия: из-за замедления эвакуации из желудка повышен риск аспирации при седации и общей анестезии; тактику подготовки определяет анестезиолог.
Планирование беременности: препараты отменяют заранее; для семаглутида инструкция рекомендует прекратить приём не менее чем за 2 месяца до планируемой беременности.

Ключевое клиническое положение: Агонисты рецепторов ГПП-1 — группа инъекционных и пероральных сахароснижающих средств, которые глюкозозависимо усиливают секрецию инсулина, подавляют секрецию глюкагона, замедляют опорожнение желудка и снижают аппетит. Они применяются при сахарном диабете 2 типа и ожирении, часть препаратов уменьшает сердечно-сосудистый риск, а семаглутид в дозе 2,4 мг в неделю уменьшает выраженность стеатогепатита и фиброза печени, во многом благодаря снижению массы тела. Основные нежелательные явления — тошнота, рвота и диарея в период подбора дозы; реже встречаются желчнокаменная болезнь и панкреатит. Эффект сохраняется только при продолжении лечения и изменении образа жизни. Препараты противопоказаны при беременности и назначаются врачом с учётом показаний, зарегистрированных для конкретного средства.