Агранулоцитоз

АГРАНУЛОЦИТОЗ (AGRANULOCYTOSIS)

1. Определение

Агранулоцитоз представляет собой резкое снижение или практически полное исчезновение нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, при котором абсолютное число нейтрофилов составляет менее 0,5×10⁹/л. Нейтрофилы являются главной линией защиты от бактериальных и грибковых инфекций, поэтому агранулоцитоз проявляется высокой лихорадкой, язвенно-некротическими поражениями слизистых оболочек и быстро прогрессирующими инфекциями вплоть до сепсиса. Наиболее частая причина приобретённого агранулоцитоза у детей и взрослых — лекарственные средства: противоопухолевые препараты (дозозависимое угнетение кроветворения) и препараты, вызывающие идиосинкразическую реакцию, например метамизол натрия, тиамазол, клозапин, сульфаниламиды и левамизол. Агранулоцитоз является неотложным состоянием: при лихорадке у пациента с агранулоцитозом антибактериальную терапию начинают немедленно.

Агранулоцитоз следует отличать от менее выраженной нейтропении. У детей старше 1 года нейтропенией считают снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 1,5×10⁹/л, у детей первого года жизни пороговые значения ниже; выделяют лёгкую (1,0–1,5×10⁹/л), умеренную (0,5–1,0×10⁹/л) и тяжёлую (менее 0,5×10⁹/л) нейтропению. Термин «агранулоцитоз» обычно применяют к тяжёлой нейтропении, прежде всего лекарственного происхождения.

2. Этиология и патогенез

Идиосинкразический лекарственный агранулоцитоз не зависит от дозы и непредсказуем. Для большинства препаратов он развивается в первые недели и месяцы лечения, однако при метамизоле возможен в любой момент, в том числе после короткого приёма. Для левамизола описаны случаи как при длительном, так и при кратковременном применении; токсичность левамизола стала одной из причин его отзыва с рынка в США.

3. Клиническая картина

• Внезапное повышение температуры тела до высоких цифр, озноб, слабость.

• Боль в горле, язвенно-некротическая ангина, стоматит, гингивит.

• Инфекции кожи, параректальной области, пневмония.

• Быстрое развитие сепсиса и септического шока.

• Скудность местных признаков воспаления (мало гноя, слабо выраженные инфильтраты) из-за отсутствия нейтрофилов.

У детей первым признаком лекарственного агранулоцитоза часто становятся лихорадка и боль в горле, которые родители и врачи могут принять за обычную вирусную инфекцию. Поэтому появление лихорадки, ангины или язв во рту на фоне приёма препаратов с известным риском агранулоцитоза требует срочного анализа крови. Аутоиммунная нейтропения раннего детского возраста, напротив, часто протекает доброкачественно, с нетяжёлыми инфекциями, и обычно разрешается самостоятельно к 2–4 годам.

4. Диагностика

• Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой: подсчёт абсолютного числа нейтрофилов; при выраженном снижении формулу подтверждают микроскопией мазка.

• Лекарственный анамнез: все препараты, принятые за последние недели, включая безрецептурные анальгетики.

• Микробиологическое исследование: посевы крови и материала из очагов инфекции до начала антибактериальной терапии.

• Исследование костного мозга: при неясной причине, сочетании с анемией или тромбоцитопенией, подозрении на лейкоз или апластическую анемию.

• Дополнительные методы: антинейтрофильные антитела при подозрении на иммунную нейтропению; повторные анализы крови 2–3 раза в неделю в течение нескольких недель при подозрении на циклическую нейтропению; генетическое исследование при врождённых формах.

5. Лечение

• Отмена препарата-причины: немедленно прекращают приём подозреваемого лекарства; повторное назначение в будущем противопоказано.

• Фебрильная нейтропения: неотложное состояние; после взятия посевов в течение первого часа начинают внутривенную антибактериальную терапию широкого спектра с активностью против синегнойной палочки, при сохранении лихорадки добавляют противогрибковые средства.

• Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (филграстим): основа лечения тяжёлой врождённой нейтропении; при лекарственном агранулоцитозе может ускорять восстановление нейтрофилов.

• Профилактика инфекций: гигиена полости рта и кожи, изоляция от источников инфекции, отказ от ректальных манипуляций.

• Лечение основного заболевания: при лейкозах, апластической анемии и других болезнях кроветворения — по профильным протоколам.

6. Осложнения и прогноз

• Сепсис и септический шок.

• Пневмония, некротическая ангина, параректальный абсцесс.

• Инвазивные грибковые инфекции при длительном агранулоцитозе.

• Летальный исход при поздно начатом лечении.

При лекарственном агранулоцитозе после отмены препарата число нейтрофилов обычно восстанавливается в течение 1–3 недель; при современном лечении летальность составляет единицы процентов и выше у пожилых и при тяжёлых инфекциях. Прогноз врождённых форм зависит от варианта заболевания и ответа на колониестимулирующие факторы.

Профилактика:

Ограничение применения препаратов с известным риском агранулоцитоза у детей (метамизол натрия не используют для рутинного снижения температуры; левамизол не применяют как иммуностимулятор), контроль анализа крови при приёме клозапина, деферипрона, длительных курсов албендазола, информирование пациентов и родителей о необходимости срочного обращения к врачу при лихорадке и боли в горле на фоне лечения.

Ключевое клиническое положение: Агранулоцитоз — снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5×10⁹/л, резко повышающее риск тяжёлых бактериальных и грибковых инфекций. Наиболее частые причины — противоопухолевая химиотерапия и идиосинкразические реакции на лекарства, среди которых для детской практики особенно важны метамизол натрия и левамизол; реже встречаются врождённые и иммунные нейтропении. Типичные проявления — внезапная высокая лихорадка, язвенно-некротическая ангина и стоматит, быстрое развитие сепсиса при скудных местных признаках воспаления. Диагноз устанавливают по общему анализу крови с лейкоцитарной формулой. Лечение включает немедленную отмену препарата-причины, неотложную внутривенную антибактериальную терапию широкого спектра при лихорадке и при показаниях гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. После отмены препарата нейтрофилы обычно восстанавливаются за 1–3 недели.