Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)

АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩИЙ ФЕРМЕНТ (АПФ)

1. Определение

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, ACE) представляет собой ключевой фермент ренин-ангиотензиновой системы, катализирующий превращение неактивного ангиотензина I в мощный вазоконстриктор ангиотензин II, а также инактивирующий брадикинин, обладающий сосудорасширяющим действием. АПФ является дипептидилкарбоксипептидазой, которая отщепляет две аминокислоты от С-конца ангиотензина I, образуя ангиотензин II — основной эффекторный пептид ренин-ангиотензиновой системы. Фермент локализуется на эндотелиальных клетках сосудов, в легких, почках, головном мозге, сердце и других тканях, а также циркулирует в крови. Ингибирование АПФ является одной из важнейших стратегий в лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Функции и роль в организме

Ангиотензин II — основной эффектор:

• Выраженное сосудосуживающее действие (вазоконстрикция) за счет стимуляции рецепторов AT1 на гладкомышечных клетках артериол — повышает артериальное давление, увеличивает постнагрузку на сердце

• Стимулирует высвобождение альдостерона из коры надпочечников — задержка натрия и воды, выведение калия, увеличение объема циркулирующей крови

• Стимулирует высвобождение вазопрессина (антидиуретического гормона) из гипоталамуса — задержка воды, повышение артериального давления

• Стимулирует симпатическую нервную систему (центральное и периферическое действие) — повышение тонуса сосудов, увеличение частоты сердечных сокращений

• Индуцирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и фибробластов — ремоделирование сосудистой стенки и гипертрофия миокарда при хронической гипертензии

• Активирует воспалительные процессы в сосудистой стенке — способствует развитию атеросклероза

• Увеличивает активность NADPH-оксидазы — увеличение образования активных форм кислорода, окислительный стресс, повреждение эндотелия

Брадикинин — вазодилататор:

АПФ также инактивирует брадикинин, расщепляя его до неактивных пептидов. Брадикинин обладает выраженным сосудорасширяющим действием, стимулирует высвобождение оксида азота и простациклина из эндотелия, усиливает проницаемость капилляров и участвует в воспалительных реакциях. Таким образом, АПФ играет двойную роль: с одной стороны, увеличивает продукцию ангиотензина II, с другой — уменьшает уровень брадикинина, что в совокупности способствует повышению артериального давления. Этот баланс является критическим для поддержания гемодинамического гомеостаза.

Другие функции:

• Расщепление других пептидов: энкефалинов, нейротензина, субстанции P — участие в регуляции болевой чувствительности, нейроэндокринных и воспалительных реакций

• Участие в созревании других пептидов (например, гонадотропин-рилизинг-гормона)

• Регуляция локального тканевого кровотока (в почках, сердце, головном мозге)

• Участие в сперматогенезе и репродуктивной функции (АПФ присутствует в семенной жидкости, его ингибиторы могут влиять на фертильность)

• Участие в иммунных реакциях: АПФ экспрессируется на макрофагах и участвует в их активации, что связывает ренин-ангиотензиновую систему с воспалением и фиброзом

3. Ренин-ангиотензиновая система (РАС)

4. Регуляция активности АПФ

Факторы, повышающие активность АПФ:

• Активация ренин-ангиотензиновой системы (гиповолемия, гипонатриемия, снижение АД, симпатическая стимуляция, сужение почечной артерии)

• Эстрогены и беременность (у женщин)

• Тиреоидные гормоны (гипертиреоз)

• Глюкокортикоиды

• Ангиотензин II (положительная обратная связь)

• Инсулин и факторы роста (IGF-1)

• Ангиотензинпревращающий фермент индуцируется провоспалительными цитокинами (TNF-α, IL-1β)

Факторы, снижающие активность АПФ:

• Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл и др.) — конкурентные ингибиторы, связываются с активным центром фермента

• Повышение АД (отрицательная обратная связь через снижение выделения ренина)

• Гипокалиемия

• Возраст (снижение активности у пожилых)

• Некоторые заболевания (хроническая почечная недостаточность, цирроз печени)

• Антагонисты рецепторов ангиотензина II (не влияют на АПФ, но блокируют эффекты ангиотензина II)

5. Клиническое значение АПФ

Артериальная гипертензия:

Повышение активности АПФ (и, соответственно, уровня ангиотензина II) является одним из ключевых механизмов развития артериальной гипертензии, особенно реноваскулярной и при гиперренинемических состояниях (стеноз почечной артерии, хроническая почечная недостаточность). Ингибиторы АПФ являются препаратами первой линии в лечении гипертензии.

Сердечная недостаточность:

При сердечной недостаточности активация РАС и увеличение активности АПФ приводят к повышению постнагрузки, задержке жидкости и усугублению симптомов (одышка, отеки, утомляемость). Ингибиторы АПФ улучшают прогноз при сердечной недостаточности, снижая смертность и частоту госпитализаций, за счет снижения пред- и постнагрузки, уменьшения ремоделирования миокарда.

Инфаркт миокарда:

Ингибиторы АПФ применяются для раннего лечения инфаркта миокарда для уменьшения ремоделирования левого желудочка, улучшения выживаемости и снижения риска сердечной недостаточности. Раннее применение (в первые 24–48 часов) улучшает прогноз и снижает смертность.

Диабетическая нефропатия:

Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование диабетической нефропатии за счет снижения внутриклубочковой гипертензии и уменьшения протеинурии, что замедляет развитие хронической почечной недостаточности. Они также снижают системное АД и уменьшают экскрецию белка с мочой, что замедляет прогрессирование почечной недостаточности.

Другие заболевания:

• Гипертоническая нефропатия и хроническая болезнь почек (ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование почечной недостаточности при нефропатиях)

• Профилактика повторных инсультов (у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом)

• Профилактика сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска

• Синдром Марфана и другие аневризмы аорты (ингибиторы АПФ могут замедлять рост аневризмы)

6. Диагностическое значение АПФ

Определение уровня АПФ в крови:

• Норма: у взрослых 8–52 Ед/л (в зависимости от метода), у детей 15–60 Ед/л

• Саркоидоз: повышение активности АПФ является специфическим маркером (чувствительность 60–80%), особенно в активной фазе заболевания, коррелирует с тяжестью и активностью процесса (повышение более чем в 2 раза от нормы), используется для диагностики и мониторинга эффективности лечения

• Диабетическая нефропатия: повышение активности АПФ может указывать на прогрессирование почечного поражения

• Гипертензия: повышение активности АПФ может указывать на реноваскулярный генез гипертензии

• Другие: повышение при ревматоидном артрите, синдроме Гудпасчера, гипертиреозе, лимфомах, лепре; снижение при почечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких

Генетический полиморфизм АПФ:

Имеется генетический полиморфизм гена АПФ (инсерционно-делеционный полиморфизм — I/D), который влияет на уровень фермента и ассоциирован с:

• Риском артериальной гипертензии

• Риском сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт) — DD-генотип (делеция) ассоциирован с более высокими уровнями АПФ и худшим прогнозом

• Риском диабетической нефропатии

• Эффективностью ингибиторов АПФ (различная чувствительность к терапии у разных генотипов)

7. Ингибиторы АПФ

Классификация ингибиторов АПФ:

Механизм действия:

Ингибиторы АПФ связываются с активным центром АПФ, конкурентно ингибируя его и блокируя превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Это приводит к:

• Снижению уровня ангиотензина II и, как следствие, к снижению АД, уменьшению постнагрузки на сердце и снижению задержки жидкости.

• Увеличению уровня брадикинина (из-за снижения его инактивации), что способствует дополнительной вазодилатации, усилению продукции оксида азота и простациклина, улучшению эндотелиальной функции.

• Снижению симпатической активности, уменьшению продукции альдостерона, снижению задержки натрия и воды, уменьшению ремоделирования миокарда и сосудов.

Показания к применению: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (раннее лечение), диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек, профилактика сердечно-сосудистых событий, гипертрофическая кардиомиопатия.

Побочные эффекты:

• Сухой кашель (5–20%) — наиболее частый, связан с накоплением брадикинина в легких, может потребовать отмены; дозозависимый

• Ангионевротический отек (отек Квинке) — редко (0,1–0,2%), но серьезно, связан с накоплением брадикинина, требует немедленной отмены и экстренной помощи

• Гиперкалиемия — из-за снижения секреции альдостерона, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или на фоне приема калийсберегающих диуретиков

• Гипотензия (особенно при первом приеме, у пациентов с гиповолемией или на диуретиках) — требует коррекции дозы

• Почечная недостаточность — особенно у пациентов со стенозом почечной артерии (может усугублять почечную дисфункцию)

• Протеинурия — редко, обычно обратима

• Нейтропения, агранулоцитоз — редко, особенно у пациентов с коллагенозами

• Дисгевзия (нарушение вкуса), кожные реакции

8. Взаимодействие с другими препаратами

Ключевое клиническое положение: Ангиотензинпревращающий фермент является центральным компонентом ренин-ангиотензиновой системы, катализирующим образование мощного вазоконстриктора ангиотензина II и инактивацию вазодилататора брадикинина. Дисфункция АПФ и гиперактивация РАС лежат в основе многих сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, диабетическую нефропатию и хроническую болезнь почек. Определение активности АПФ используется в диагностике саркоидоза и мониторинге его лечения. Ингибиторы АПФ являются одной из наиболее важных групп антигипертензивных и кардиопротективных препаратов, улучшающих прогноз и снижающих смертность у миллионов пациентов. Однако их применение требует тщательного мониторинга функции почек и уровня калия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и на фоне приема калийсберегающих диуретиков, а также учета возможных побочных эффектов, прежде всего сухого кашля и ангионевротического отека.