Апротинин (Контрикал; Гордокс)

АПРОТИНИН (КОНТРИКАЛ; ГОРДОКС; APROTININ)

1. Определение

Апротинин представляет собой полипептидный ингибитор сериновых протеаз (трипсина, химотрипсина, плазмина, калликреина), получаемый из лёгких крупного рогатого скота. Препарат обладает антифибринолитическим действием и подавляет активность протеолитических ферментов в плазме и тканях. Исторически апротинин широко применялся в отечественной практике при остром панкреатите и обострении хронического панкреатита в расчёте на инактивацию панкреатических ферментов, однако в контролируемых исследованиях не улучшал исходы, и современные клинические рекомендации не поддерживают его использование при панкреатите. В настоящее время основная область его применения — уменьшение кровопотери при операциях на сердце с искусственным кровообращением. Торговые наименования: Контрикал, Гордокс и другие.

Активность апротинина выражают в калликреин-инактивирующих единицах (КИЕ) или антитрипсиновых единицах (АТрЕ). Препарат выпускается в виде лиофилизата и раствора для внутривенного введения.

2. Механизм действия

Ингибирование сериновых протеаз:

Апротинин образует обратимые стехиометрические комплексы с активным центром сериновых протеаз и тем самым блокирует их активность. Подавление плазмина уменьшает фибринолиз и связанную с ним кровоточивость; подавление калликреина тормозит образование брадикинина и активацию контактного пути свёртывания. Ингибирование трипсина и химотрипсина послужило теоретическим обоснованием применения при панкреатите: предполагалось, что препарат прервёт «самопереваривание» железы.

Почему эффект при панкреатите не подтвердился:

Внутриклеточная активация трипсиногена и запуск воспалительного каскада происходят в первые часы болезни, до поступления пациента в стационар. Крупная полипептидная молекула плохо проникает в ткань железы и не влияет на уже развившуюся системную воспалительную реакцию. В рандомизированных исследованиях и метаанализах ингибиторы протеаз не снижали смертность и частоту осложнений панкреатита.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Путь введения	Только внутривенно; при приёме внутрь разрушается в желудочно-кишечном тракте
Распределение	Быстро распределяется во внеклеточном пространстве; накапливается в почках (в эпителии проксимальных канальцев)
Период полувыведения (T₁/₂)	Двухфазный: начальная фаза — около 2–3 часов, конечная — около 10 часов
Метаболизм	Расщепляется лизосомальными ферментами почек до коротких пептидов и аминокислот
Выведение	Почками, в основном в виде продуктов расщепления
Проникновение через барьеры	Через гематоэнцефалический барьер практически не проникает

4. Показания к применению

Показание	Современный статус
Профилактика кровопотери при аортокоронарном шунтировании с искусственным кровообращением	Основное показание в европейской инструкции; применяется у пациентов с высоким риском кровопотери после взвешивания пользы и риска
Кровотечения на фоне гиперфибринолиза	Указаны в инструкциях ряда препаратов; при выборе антифибринолитика чаще используют транексамовую кислоту
Острый панкреатит и обострение хронического панкреатита	Традиционно применялся; доказательств пользы нет, действующие российские клинические рекомендации «Острый панкреатит» и зарубежные рекомендации его не поддерживают

5. Способ применения и дозирование

Общие принципы:

Препарат вводят только внутривенно, медленно, в положении пациента лёжа.
До введения основной дозы вводят пробную дозу (обычно 10 000 КИЕ, то есть 1 мл) для выявления аллергической реакции; при этом пробная доза не исключает развития анафилаксии.
За 15 минут до введения рекомендуется премедикация H1- и H2-гистаминоблокаторами, особенно при повторном применении.
Дозы в кардиохирургии определяются инструкцией и протоколом центра и выражаются в КИЕ.
Схемы применения при панкреатите, приведённые в старых инструкциях и руководствах, в современной практике не используются из-за отсутствия доказанной эффективности.

Особые группы:

Повторное применение: риск анафилаксии резко возрастает при повторном введении, особенно если предыдущее было в течение последних 12 месяцев.
Почечная недостаточность: препарат накапливается в почках; описано повышение риска почечной дисфункции.
Беременность: применяется только при жизненных показаниях.

6. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Иммунная система	Аллергические и анафилактические реакции вплоть до шока	Наиболее значимый риск; выше при повторном введении
Почки	Повышение креатинина, острое почечное повреждение	Описаны в кардиохирургии
Сердечно-сосудистая система	Тромбоз шунтов, инфаркт миокарда, снижение артериального давления	Обсуждаются в связи с данными наблюдательных и рандомизированных исследований
Место введения	Тромбофлебит	При длительной инфузии
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота	Чаще при быстром введении

После того как в рандомизированном исследовании BART (2008) у кардиохирургических пациентов, получавших апротинин, была отмечена тенденция к большей смертности по сравнению с лизиновыми аналогами, обращение препарата было приостановлено. В Европейском союзе применение было затем возобновлено для ограниченного показания (аортокоронарное шунтирование у пациентов с высоким риском кровопотери).

7. Противопоказания

Гиперчувствительность к апротинину или белку крупного рогатого скота.
Положительный результат теста на специфические IgG к апротинину.
Применение апротинина в предшествующие 12 месяцев (при отсутствии теста на антитела).
Беременность и грудное вскармливание (конкретные ограничения определяются инструкцией к препарату).
ДВС-синдром в фазе гиперкоагуляции.

8. Лекарственное взаимодействие

Гепарин: апротинин удлиняет активированное время свёртывания, определяемое с целлитом, что искажает контроль антикоагуляции при искусственном кровообращении; используют каолиновый метод или фиксированное дозирование гепарина.
Тромболитики (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа): апротинин дозозависимо подавляет их действие.
Аминогликозиды и другие нефротоксичные препараты: возможно усиление нефротоксичности.

Ключевое клиническое положение: Апротинин (Контрикал, Гордокс) является полипептидным ингибитором сериновых протеаз с антифибринолитическим действием. Десятилетиями его назначали при панкреатите в расчёте на подавление ферментов, «переваривающих» железу, однако в контролируемых исследованиях препарат не улучшал исходы, и современные российские и зарубежные рекомендации его применение при панкреатите не поддерживают. Сегодня апротинин используется ограниченно, главным образом для уменьшения кровопотери при аортокоронарном шунтировании у пациентов с высоким риском. Главные риски — анафилаксия, особенно при повторном введении в течение 12 месяцев, и почечные осложнения, поэтому перед введением обязательна пробная доза и готовность к лечению анафилактического шока.