Белок p53

Белок p53 — это транскрипционный фактор, то есть белок, включающий и выключающий работу других генов, который защищает клетку от последствий повреждения ДНК. Он останавливает деление клетки, запускает ремонт ДНК, а при непоправимых поломках отправляет клетку в апоптоз или в состояние необратимого покоя.

За эту роль p53 называют «стражем генома». Буква p означает protein (белок), а число 53 — его кажущуюся массу около 53 килодальтон при лабораторном разделении белков. Закодирован p53 в гене TP53 на 17-й хромосоме. Это один из главных генов-супрессоров опухолей — генов, которые сдерживают превращение клеток в злокачественные.

⚙️ Как работает p53

В здоровой клетке p53 вырабатывается постоянно, но почти сразу разрушается. За это отвечает белок MDM2, который метит p53 для уничтожения. Сам ген MDM2 включается под действием p53 — так образуется петля обратной связи, удерживающая уровень p53 низким, пока всё в порядке.

При повреждении ДНК специальные ферменты-«датчики» (киназы ATM и ATR) химически изменяют p53, и MDM2 перестаёт его разрушать. Белок быстро накапливается, проникает в ядро и связывается с участками ДНК, управляющими сотнями генов. Кроме повреждения ДНК, p53 активируют нехватка кислорода, сигналы от онкогенов и истощение запасов нуклеотидов.

Ответы клетки, которые запускает p53

Выбор между ремонтом и гибелью зависит от силы и длительности повреждения, типа клетки и окружения. Апоптоз по сигналу p53 идёт в основном через митохондрии: белки BAX, PUMA и NOXA нарушают целостность их наружной мембраны и запускают каскад ферментов-каспаз.

🎗️ p53 и рак

Ген TP53 — самый часто повреждённый ген в злокачественных опухолях человека: его мутации находят примерно в половине всех опухолей. Клетка без исправного p53 продолжает делиться с повреждённой ДНК, накапливает новые мутации и легче становится злокачественной.

• Приобретённые мутации TP53 возникают в отдельных клетках под действием канцерогенов, например компонентов табачного дыма, поэтому курение оставляет в опухолях лёгкого характерные изменения этого гена.
• Наследственная мутация TP53 вызывает синдром Ли — Фраумени: высокий риск сарком, рака молочной железы, опухолей мозга, надпочечников и лейкозов, нередко в молодом возрасте.
• Некоторые вирусы выключают p53: например, белок E6 онкогенных типов вируса папилломы человека ускоряет его разрушение, что способствует развитию рака шейки матки.
• В части опухолей ген TP53 цел, но p53 подавлен избытком MDM2.

💊 Значение для диагностики и лечения

Многие противоопухолевые средства — химиотерапия и лучевая терапия — повреждают ДНК и убивают клетки во многом через p53. Поэтому опухоли с нарушенным p53 нередко хуже отвечают на лечение. Состояние гена TP53 определяют при ряде опухолей, например при хроническом лимфолейкозе, так как от него зависит выбор лечения.

Иммуногистохимическое окрашивание на белок p53 используют патологи: необычно сильное или полностью отсутствующее окрашивание подсказывает мутацию гена. Препараты, восстанавливающие работу мутантного p53 или блокирующие MDM2, изучаются в клинических исследованиях, но пока не стали стандартом лечения.

⏳ p53 и старение

Работа p53 — компромисс. Она защищает от рака, но часть клеток, выведенных из деления, остаётся в тканях как «стареющие» и выделяет вещества, поддерживающие хроническое воспаление. В опытах на животных избыточная активность p53 ускоряла признаки старения. Насколько эти данные применимы к человеку, пока неясно.