Бозентан (Траклир)

БОЗЕНТАН (ТРАКЛИР; BOSENTAN)

1. Определение

Бозентан представляет собой пероральный двойной антагонист рецепторов эндотелина (блокирует рецепторы ETA и ETB), применяемый для лечения лёгочной артериальной гипертензии, в том числе связанной с врождёнными пороками сердца и синдромом Эйзенменгера. Препарат уменьшает сужение и ремоделирование лёгочных сосудов, улучшает переносимость физической нагрузки и замедляет клиническое ухудшение. Бозентан обладает репродуктивной токсичностью и противопоказан при беременности, а также снижает эффективность гормональной контрацепции, поэтому его назначение женщинам детородного возраста требует строгого контроля. Оригинальный препарат выпускается под торговым названием Траклир.

2. Механизм действия

Эндотелин-1 — один из самых мощных эндогенных вазоконстрикторов. Действуя через рецепторы ETA и ETB гладкомышечных клеток, он вызывает сужение сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление. При лёгочной артериальной гипертензии уровень эндотелина-1 в крови и лёгочной ткани повышен. Бозентан конкурентно связывается с обоими типами рецепторов, снижая лёгочное сосудистое сопротивление и препятствуя ремоделированию лёгочных сосудов. Кроме того, препарат уменьшает образование новых дигитальных язв у пациентов с системной склеродермией.

3. Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет около 50 % и не зависит от приёма пищи; максимальная концентрация достигается через 3–5 часов. Препарат почти полностью связывается с белками плазмы. Бозентан метаболизируется в печени изоферментами CYP2C9 и CYP3A4 и сам является индуктором этих изоферментов, поэтому его концентрация при длительном приёме несколько снижается. Период полувыведения составляет около 5 часов; выведение происходит преимущественно с желчью.

4. Показания к применению

• Лёгочная артериальная гипертензия функционального класса III (по инструкциям ряда стран — также II) для улучшения переносимости нагрузки и симптомов: идиопатическая, наследственная, связанная с системной склеродермией без значимого интерстициального поражения лёгких, связанная с врождёнными системно-лёгочными шунтами и физиологией Эйзенменгера.

• Уменьшение числа новых дигитальных язв у пациентов с системной склеродермией и активным язвенным процессом.

В рекомендациях по лёгочной гипертензии бозентан рассматривается как препарат с доказанной эффективностью при синдроме Эйзенменгера: в рандомизированном исследовании BREATHE-5 он улучшал переносимость нагрузки и гемодинамику без ухудшения насыщения крови кислородом.

5. Способ применения и дозирование

У взрослых лечение начинают с 62,5 мг два раза в сутки в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей — 125 мг два раза в сутки. Для детей существуют диспергируемые таблетки с дозированием по массе тела. Перед началом лечения и ежемесячно в ходе него определяют активность печёночных трансаминаз, контролируют гемоглобин. Женщинам детородного возраста тест на беременность проводят до начала терапии и ежемесячно во время неё. При повышении трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы дозу снижают или прерывают лечение в соответствии с инструкцией; при клинических признаках поражения печени препарат отменяют.

6. Противопоказания

• Беременность и отсутствие надёжной контрацепции у женщин детородного возраста.

• Печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени (класс B–C по Чайлд — Пью).

• Исходное повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

• Одновременный приём циклоспорина А.

• Гиперчувствительность к компонентам препарата.

• Период грудного вскармливания (применение не рекомендуется).

7. Побочные эффекты

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

• Гормональные контрацептивы: бозентан индуцирует CYP3A4 и снижает концентрацию гормонов, поэтому гормональный метод не может быть единственным: рекомендуется сочетать его с барьерным методом или выбрать внутриматочную спираль либо другой надёжный негормональный способ.

• Беременность: препарат вызывает пороки развития у животных; при наступлении беременности бозентан отменяют и консультируют женщину по дальнейшей тактике. Во время беременности для лечения лёгочной гипертензии используют силденафил и простаноиды.

• Циклоспорин: резко повышает концентрацию бозентана; комбинация противопоказана.

• Глибенкламид: повышает риск поражения печени; совместное применение не рекомендуется.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C9 (кетоконазол, флуконазол, ритонавир): повышают концентрацию бозентана; одновременное применение ингибиторов обоих изоферментов не рекомендуется.

• Рифампицин: снижает концентрацию бозентана.

• Силденафил, симвастатин, варфарин: бозентан снижает их концентрацию; при приёме варфарина рекомендуется контроль МНО.

---

Ключевое клиническое положение: Бозентан (Траклир) — двойной антагонист рецепторов эндотелина для лечения лёгочной артериальной гипертензии, включая форму, связанную с врождёнными пороками и синдромом Эйзенменгера. Лечение начинают с 62,5 мг два раза в сутки с переходом на 125 мг два раза в сутки при обязательном ежемесячном контроле трансаминаз и гемоглобина. Препарат противопоказан при беременности из-за репродуктивной токсичности и, будучи индуктором CYP3A4, снижает эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам детородного возраста нужны ежемесячный тест на беременность и надёжная контрацепция, не основанная только на гормональном методе. При наступлении беременности бозентан отменяют, а лечение лёгочной гипертензии продолжают допустимыми препаратами.