Антагонисты рецепторов эндотелина

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА (АРЭ; ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS)

1. Определение

Антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) представляют собой группу лекарственных средств, блокирующих действие эндотелина-1 — одного из самых мощных эндогенных вазоконстрикторов и стимуляторов пролиферации клеток сосудистой стенки. Основное показание препаратов группы — лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ), при которой они замедляют прогрессирование заболевания и улучшают переносимость физической нагрузки. К группе относятся бозентан, мацитентан и амбризентан. Все антагонисты рецепторов эндотелина обладают тератогенным действием, поэтому противопоказаны при беременности и требуют надёжной контрацепции и регулярного исключения беременности у женщин детородного возраста.

2. Механизм действия

Блокада эндотелиновых рецепторов типов А и В:

Эндотелин-1 образуется преимущественно клетками эндотелия и действует через два типа рецепторов. Рецепторы типа А (ETA) расположены на гладкомышечных клетках сосудов: их активация вызывает длительную вазоконстрикцию, пролиферацию и гипертрофию гладкомышечных клеток, фиброз. Рецепторы типа В (ETB) находятся как на гладкомышечных клетках (где также способствуют сужению сосудов), так и на эндотелии, где опосредуют выработку оксида азота и простациклина и удаление эндотелина из кровотока.

При ЛАГ концентрация эндотелина-1 в плазме и лёгочной ткани повышена и коррелирует с тяжестью заболевания. Блокада рецепторов уменьшает вазоконстрикцию и ремоделирование лёгочных сосудов, снижает лёгочное сосудистое сопротивление и разгружает правый желудочек. Бозентан и мацитентан блокируют оба типа рецепторов (двойные антагонисты), амбризентан избирательно блокирует рецепторы типа А. Убедительных клинических доказательств превосходства одного подхода над другим нет.

3. Классификация и сравнительная характеристика

Препарат	Селективность	Режим	Особенности
Бозентан	ETA и ETB	2 раза в сутки	Наиболее выраженная гепатотоксичность среди препаратов группы, требует ежемесячного контроля печёночных ферментов; индуктор CYP3A4 и CYP2C9, снижает эффективность гормональных контрацептивов
Мацитентан	ETA и ETB	1 раз в сутки	Длительно действующий, имеет активный метаболит; доказано снижение комбинированного риска заболеваемости и смертности при ЛАГ; по инструкции не снижает эффективность гормональных контрацептивов
Амбризентан	Преимущественно ETA	1 раз в сутки	Реже повышает печёночные ферменты, чаще вызывает периферические отёки; противопоказан при идиопатическом лёгочном фиброзе

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Лёгочная артериальная гипертензия	Пациенты II–III функционального класса; в монотерапии или в комбинации, прежде всего с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 в рамках стартовой двойной терапии
ЛАГ при врождённых пороках сердца, включая синдром Эйзенменгера	Бозентан изучен в рандомизированном исследовании у пациентов с синдромом Эйзенменгера
Дигитальные язвы при системной склеродермии	Бозентан — для уменьшения числа новых язв пальцев

5. Способ применения и дозирование

Бозентан: по инструкции 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем 125 мг 2 раза в сутки.
Мацитентан: 10 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.
Амбризентан: 5 мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 10 мг.
Контроль перед началом и во время лечения: тест на беременность до начала и ежемесячно во время терапии; печёночные аминотрансферазы (для бозентана ежемесячно); гемоглобин.
Контрацепция: обязательна во время лечения и после отмены в течение срока, указанного в инструкции (для мацитентана — 1 месяц); при бозентане гормональный метод дополняют другим надёжным способом.
Отмена при беременности: препарат отменяют немедленно, одновременно назначая допустимую при беременности специфическую терапию по решению экспертного центра, чтобы не оставлять ЛАГ без лечения.

6. Противопоказания

Беременность и планирование беременности; женщины детородного возраста без надёжной контрацепции.
Грудное вскармливание (кормление на время лечения прекращают).
Печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени (для разных препаратов — по инструкции), исходное повышение аминотрансфераз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.
Совместное применение бозентана с циклоспорином.
Идиопатический лёгочный фиброз — для амбризентана.
Гиперчувствительность к компонентам препарата.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Печень	Повышение аминотрансфераз, лекарственное поражение печени	Наиболее характерно для бозентана; при выраженном повышении дозу снижают или препарат отменяют
Кровь	Снижение гемоглобина, анемия	Эффект класса; гемоглобин контролируют
Сердечно-сосудистая система	Периферические отёки, задержка жидкости, приливы, гипотензия	Отёки чаще при амбризентане
Нервная система	Головная боль	Часто
Дыхательная система	Заложенность носа, назофарингит, синусит	Часто
Репродуктивная система	Тератогенность (по данным доклинических исследований), возможное снижение числа сперматозоидов	Эффект класса

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

Гормональные контрацептивы: бозентан ускоряет их метаболизм и может снижать эффективность, поэтому полагаться только на гормональную контрацепцию нельзя.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5: бозентан снижает концентрацию силденафила; комбинация при этом широко применяется.
Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой): снижают концентрацию мацитентана и бозентана; совместного применения избегают.
Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир): повышают концентрацию мацитентана и бозентана.
Циклоспорин: противопоказан с бозентаном; при сочетании с амбризентаном дозу последнего ограничивают.
Варфарин: бозентан может снижать его концентрацию, требуется контроль МНО.

Ключевое клиническое положение: Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан, мацитентан, амбризентан) являются одной из основ специфической терапии лёгочной артериальной гипертензии и обычно назначаются в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы-5. Все препараты группы тератогенны: у женщин детородного возраста лечение начинают только после исключения беременности, проводят ежемесячный тест на беременность и требуют надёжной контрацепции во время лечения и после отмены. При наступлении беременности препарат отменяют с одновременным переходом на допустимую терапию в экспертном центре. Важные аспекты безопасности — гепатотоксичность (особенно бозентана), снижение гемоглобина, отёки и взаимодействие бозентана с гормональными контрацептивами.

По этому термину пока нет публикаций.