Изосорбида динитрат

ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ (ISOSORBIDE DINITRATE)

1. Определение

Изосорбида динитрат представляет собой органический нитрат, который применяется как антиангинальное и вазодилатирующее средство для профилактики приступов стенокардии и лечения хронической сердечной недостаточности. Препарат расширяет как артерии, так и вены, преимущественно воздействуя на венозное русло. Изосорбида динитрат является пролекарством и подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень с образованием активных метаболитов — изосорбида-2-мононитрата и изосорбида-5-мононитрата, которые обладают собственной биологической активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 25% и может увеличиваться при длительной терапии.

Важное клиническое замечание: Препарат имеет замедленное начало действия и не используется для купирования острого приступа стенокардии — для этой цели применяют нитроглицерин сублингвально.

2. Механизм действия

Молекулярный уровень: Изосорбида динитрат, подобно другим органическим нитратам, высвобождает оксид азота в сосудистом эндотелии. Оксид азота стимулирует растворимую гуанилатциклазу, что приводит к увеличению содержания циклического гуанозинмонофосфата в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Это вызывает уменьшение внутриклеточного кальция и расслабление гладкой мускулатуры.

Гемодинамические эффекты:

Преимущественно воздействует на венозные сосуды, вызывая их расширение. Это уменьшает венозный возврат к сердцу (преднагрузку), снижает конечное диастолическое давление левого желудочка и давление заклинивания в легочной артерии.
В высоких дозах также расширяет артериолы, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку).
Улучшает коронарный кровоток, особенно в ишемизированных зонах миокарда.
Снижает потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения пред- и постнагрузки.
Способствует перераспределению коронарного кровотока в пользу субэндокардиальных слоев миокарда.

Начало и длительность действия:

После приема внутрь эффект развивается через 15–30 минут.
Максимальный эффект достигается через 1–2 часа.
Продолжительность действия составляет 4–6 часов.

Фармакокинетика:

Абсорбция: при приеме внутрь практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Биодоступность: около 25% (интенсивный метаболизм при первом прохождении через печень).
Время достижения максимальной концентрации: 1–2 часа.
Связывание с белками плазмы: менее 5%.
Метаболизм: интенсивно метаболизируется в печени до активных метаболитов (изосорбида-2-мононитрат, изосорбида-5-мононитрат).
Период полувыведения: 1–2 часа (для динитрата), 4–5 часов (для мононитратов).
Выведение: преимущественно почками (около 80%), остальное — с желчью.

3. Показания к применению

Категория	Показания
Ишемическая болезнь сердца	Профилактика приступов стабильной стенокардии (длительная терапия)
	Вазоспастическая стенокардия
Сердечная недостаточность	Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии с диуретиками, дигоксином, ингибиторами АПФ)
Другие	Вторичная профилактика инфаркта миокарда (в составе комплексной терапии)

4. Противопоказания

Тип	Описание
Абсолютные	Повышенная чувствительность к нитратам или компонентам препарата
	Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД < 100 мм рт. ст.)
	Кардиогенный шок
	Острая стадия инфаркта миокарда с гипотензией
	Одновременный прием ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил, варденафил)
	Одновременный прием донаторов NO или стимуляторов растворимой гуанилатциклазы
	Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (риск усугубления обструкции)
	Констриктивный перикардит, тампонада сердца
	Тяжелые нарушения функции печени и почек
	Беременность и период грудного вскармливания
	Детский и подростковый возраст до 18 лет
Относительные (с осторожностью)	Митральный и/или аортальный стеноз
	Закрытоугольная глаукома
	Повышенное внутричерепное давление
	Гиповолемия
	Пожилой возраст (повышенный риск гипотензии)

5. Способ применения и дозировка

Общие правила приема: Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая. Для достижения наилучшего эффекта рекомендуется принимать в одно и то же время.

Обычные таблетки (5 мг, 10 мг, 20 мг):

Этап	Дозировка
Начальная доза	5–10 мг 2–3 раза в сутки
Поддерживающая доза	10–20 мг 3–4 раза в сутки (интервал 4–6 часов)
Максимальная доза	120–160 мг/сут

Пролонгированные формы (40 мг, 60 мг):

Этап	Дозировка
Начальная доза	40 мг 1 раз в сутки (утром) или 20 мг 2 раза в сутки
Поддерживающая доза	40–60 мг 1–2 раза в сутки
Максимальная доза	120–160 мг/сут

Асимметричный режим дозирования для профилактики толерантности: прием препарата только в первой половине дня (создание безнитратного интервала 12–14 часов) или пропуск вечернего приема.

6. Побочные эффекты

Система органов	Побочные эффекты	Частота
Сердечно-сосудистая система	Головная боль (нитратная), гипотензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия (рефлекторная)	Часто
	Приливы, гиперемия лица	Часто
	Коллапс, синкопе (при выраженной гипотензии)	Редко
Нервная система	Головокружение, слабость, сонливость	Нечасто
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота	Редко
Аллергические реакции	Кожная сыпь, зуд, крапивница	Редко
Другие	Развитие толерантности (при длительном применении без перерыва)	Часто

Развитие толерантности: При длительном непрерывном приеме нитратов возможно снижение их эффективности (толерантность). Для профилактики рекомендуется асимметричный режим приема с созданием безнитратного интервала (не менее 8–12 часов в сутки). Перекрестная толерантность возникает ко всем органическим нитратам.

Синдром отмены: Резкое прекращение приема может привести к развитию синдрома отмены с усилением стенокардии (риск инфаркта). Отмену проводят постепенно под контролем врача.

7. Лекарственное взаимодействие

Препараты	Эффект взаимодействия
Ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил)	Противопоказаны — риск выраженной гипотензии и коллапса
Донаторы NO, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы	Противопоказаны — риск выраженной гипотензии
Другие вазодилататоры, антигипертензивные средства	Усиление гипотензивного эффекта
Этанол	Усиление гипотензивного эффекта
Трициклические антидепрессанты, нейролептики	Усиление гипотензивного эффекта

8. Особые указания

Важное клиническое замечание: Изосорбида динитрат не применяют для купирования острого приступа стенокардии. Для этой цели используют нитроглицерин или другие быстродействующие нитраты. Препарат предназначен исключительно для профилактики приступов стенокардии и длительной терапии ИБС и сердечной недостаточности.

Профилактика толерантности: При длительном применении необходимо соблюдать асимметричный режим дозирования с безнитратным интервалом не менее 8–12 часов в сутки для предотвращения толерантности.

Беременность и лактация: Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Особые категории пациентов:

Пациенты с нарушением функции печени и почек: требуется индивидуальный подбор дозы и тщательный контроль.
Пожилые пациенты: повышен риск гипотензии, требуется коррекция дозы в сторону уменьшения.
Пациенты с исходно пониженным АД или гиповолемией: первая доза может вызывать чрезмерное снижение давления с потерей сознания.

Влияние на способность управлять автомобилем: В период лечения (особенно в начале) необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, из-за риска головокружения и гипотензии.

Ключевое клиническое положение: Изосорбида динитрат является классическим органическим нитратом для длительной профилактики приступов стенокардии и лечения хронической сердечной недостаточности. Будучи пролекарством, он требует метаболической активации в печени, что обусловливает его биодоступность около 25%. Основные ограничения связаны с риском развития толерантности при длительном непрерывном приеме (требуется асимметричный режим с безнитратным интервалом), головной болью (нитратной) в начале лечения и абсолютным противопоказанием к совместному применению с ингибиторами ФДЭ-5. Препарат не предназначен для купирования приступов стенокардии и требует осторожности у пациентов с артериальной гипотензией, печеночной и почечной недостаточностью, а также в пожилом возрасте. Пролонгированные формы обеспечивают более удобный режим дозирования и более стабильный эффект.