Ледипасвир + софосбувир (Харвони)

ЛЕДИПАСВИР + СОФОСБУВИР (ХАРВОНИ; LEDIPASVIRUM + SOFOSBUVIRUM)

1. Определение

Ледипасвир + софосбувир (Харвони) — фиксированная комбинация двух противовирусных препаратов прямого действия для лечения хронического гепатита C: ингибитора белка NS5A вируса (ледипасвир, 90 мг) и нуклеотидного ингибитора РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B (софосбувир, 400 мг). Препарат принимают по одной таблетке один раз в сутки без интерферона, а у большинства пациентов и без рибавирина; курс длится 8–24 недели в зависимости от генотипа вируса, стадии фиброза и предшествующего лечения. Комбинация активна прежде всего в отношении генотипов 1, 4, 5 и 6 вируса гепатита C и обеспечивает устойчивый вирусологический ответ (излечение) у подавляющего большинства пациентов.

Ледипасвир с софосбувиром — одна из немногих схем прямого противовирусного действия, применение которой изучалось у беременных в небольших исследованиях.

2. Механизм действия

Ингибирование NS5A (ледипасвир):

Белок NS5A не обладает ферментативной активностью, но необходим для репликации РНК вируса и сборки вирусных частиц. Ледипасвир связывается с NS5A и нарушает его функции, блокируя образование новых вирионов.

Ингибирование полимеразы NS5B (софосбувир):

Софосбувир — пролекарство, которое в гепатоцитах превращается в активный уридиновый аналог трифосфата (GS-461203). Встраиваясь в синтезируемую цепь вирусной РНК с помощью полимеразы NS5B, он вызывает обрыв цепи. GS-461203 не ингибирует ДНК- и РНК-полимеразы человека и митохондриальную ДНК-полимеразу. Активный центр полимеразы консервативен у разных генотипов, поэтому софосбувир обладает высоким барьером к развитию резистентности.

3. Фармакокинетика

4. Показания к применению

5. Способ применения и дозирование

Стандартный режим: 1 таблетка (90 мг ледипасвира + 400 мг софосбувира) внутрь 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Длительность курса определяется инструкцией и клиническими рекомендациями:

• Без цирроза: 12 недель; у ранее не леченных пациентов с генотипом 1 без цирроза может рассматриваться сокращённый курс 8 недель.

• Компенсированный цирроз: 12 недель в сочетании с рибавирином либо 24 недели без рибавирина.

• Декомпенсированный цирроз и состояние после трансплантации печени: 12 недель в сочетании с рибавирином.

• Пожилые пациенты, лёгкое и умеренное нарушение функции почек и печени: коррекции дозы не требуется.

• Тяжёлое нарушение функции почек: применяется с осторожностью.

Беременность и грудное вскармливание:

По российской инструкции препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, поэтому стандартной практикой остаётся лечение после родов. Вместе с тем в небольших исследованиях у беременных, получавших ледипасвир с софосбувиром во втором триместре, отмечены высокая частота излечения и отсутствие сигналов безопасности для плода; в отдельных международных руководствах лечение во время беременности допускается после индивидуального обсуждения. Женщинам, получающим комбинацию с рибавирином, необходима надёжная контрацепция ввиду тератогенности рибавирина.

Перед началом лечения: всех пациентов обследуют на гепатит B (HBsAg, анти-HBc) из-за риска реактивации.

6. Противопоказания

• Гиперчувствительность к ледипасвиру, софосбувиру или вспомогательным веществам.

• Одновременный приём розувастатина.

• Одновременный приём мощных индукторов P-гликопротеина: рифампицина, рифабутина, зверобоя продырявленного, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина.

• Одновременный приём других препаратов, содержащих софосбувир.

• Беременность и период грудного вскармливания (по российской инструкции).

• Детский возраст до 12 лет (по российской инструкции).

7. Побочные эффекты

8. Лекарственное взаимодействие

• Амиодарон: риск тяжёлой брадикардии; сочетание допускается только при невозможности применения альтернативных антиаритмиков и при тщательном мониторинге, в том числе у пациентов, прекративших приём амиодарона в предшествующие месяцы.

• Антациды, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы: снижают растворимость и всасывание ледипасвира; антациды принимают с интервалом не менее 4 часов, а дозы и время приёма антисекреторных препаратов ограничивают согласно инструкции.

• Статины: повышение их концентрации с риском миопатии; розувастатин противопоказан.

• Дигоксин и тенофовир: повышение их экспозиции; необходим контроль.

• Антагонисты витамина K: изменение функции печени на фоне лечения требует частого контроля МНО.

• Сахароснижающие препараты: возможна гипогликемия; необходим контроль глюкозы.

---

Ключевое клиническое положение: Ледипасвир + софосбувир (Харвони) — пероральная безынтерфероновая комбинация ингибитора NS5A и ингибитора полимеразы NS5B для лечения хронического гепатита C, прежде всего генотипов 1, 4, 5 и 6. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 8–24 недель в зависимости от генотипа, наличия цирроза и предшествующего лечения; при циррозе схему дополняют рибавирином или продлевают курс. Перед лечением обязательно обследование на гепатит B. Наиболее важны взаимодействия с амиодароном (брадикардия), кислотоснижающими средствами, розувастатином и индукторами P-гликопротеина. По российской инструкции препарат противопоказан при беременности и грудном вскармливании; небольшие исследования у беременных показали обнадёживающие результаты, однако стандартом остаётся лечение после родов.