Лубипростон

ЛУБИПРОСТОН (LUBIPROSTONE)

1. Определение

Лубипростон представляет собой производное простагландина E1 (бициклическую жирную кислоту), относящееся к группе секретагогов — средств, усиливающих выделение жидкости в просвет кишечника. Препарат активирует хлоридные каналы 2-го типа (ClC-2) на апикальной мембране кишечного эпителия, что увеличивает секрецию богатой хлоридом жидкости, размягчает стул и ускоряет транзит. Лубипростон применяется у взрослых при хроническом идиопатическом запоре, при синдроме раздражённого кишечника с запором у женщин и при опиоид-индуцированном запоре у пациентов с хронической неонкологической болью. Главный побочный эффект — тошнота. В России препарат был зарегистрирован в 2019 году под торговым наименованием Амитиза, однако, по данным справочника Видаль, его государственная регистрация отменена.

В США лубипростон одобрен FDA в 2006 году для лечения хронического идиопатического запора, в 2008 году — для СРК-З у женщин 18 лет и старше, в 2013 году — для опиоид-индуцированного запора.

2. Механизм действия

Активация хлоридных каналов ClC-2:

Лубипростон действует местно со стороны просвета кишки. Он активирует хлоридные каналы ClC-2, расположенные на апикальной мембране энтероцитов, что приводит к выходу ионов хлорида в просвет. Вслед за хлоридом парацеллюлярно перемещаются ионы натрия и вода. В результате увеличивается содержание жидкости в кишечном содержимом, стул становится мягче, а растяжение кишки усиливает пропульсивную моторику. Обсуждается также участие простаноидных рецепторов EP4 и CFTR в эффекте препарата.

Отличия от других секретагогов:

В отличие от агонистов гуанилатциклазы-C (линаклотида, плеканатида), лубипростон не воздействует на цГМФ-зависимый путь. Влияние на абдоминальную боль у него выражено слабее. Поскольку активный эффект реализуется в просвете кишки при ничтожной системной экспозиции, системные эффекты простагландинового типа у препарата выражены слабо, а основные нежелательные явления связаны с желудочно-кишечным трактом.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Биодоступность	Низкая системная экспозиция; концентрации исходного вещества в плазме ниже предела количественного определения
Метаболизм	Быстро и интенсивно метаболизируется в желудке и тощей кишке карбонилредуктазой (без участия CYP450) с образованием метаболита M3
Период полувыведения метаболита M3	Около 0,9–1,4 часа
Связь с белками плазмы	Около 94%
Выведение	Преимущественно почками в виде метаболитов

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Хронический идиопатический запор у взрослых	При неэффективности базисной терапии; рекомендации AGA/ACG 2023 года дают лубипростону условную рекомендацию
СРК с запором у женщин 18 лет и старше	Улучшение частоты стула и общих симптомов; эффект на боль менее выражен, чем у линаклотида
Опиоид-индуцированный запор	У взрослых с хронической болью неонкологического происхождения

5. Способ применения и дозирование

Взрослые (по инструкции FDA):

Хронический идиопатический запор: 24 мкг 2 раза в сутки.
Опиоид-индуцированный запор: 24 мкг 2 раза в сутки.
СРК-З у женщин: 8 мкг 2 раза в сутки.
Правила приёма: Капсулы принимают во время еды и запивают водой, что уменьшает тошноту; капсулы проглатывают целиком.
Нарушение функции печени: При умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности (классы B и C по Чайлд–Пью) требуется снижение дозы.
Оценка эффекта: Необходимость продолжения терапии периодически пересматривают.

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

Гиперчувствительность к лубипростону.
Установленная или подозреваемая механическая кишечная непроходимость.
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у детей не установлены).

Особые предостережения:

Препарат не рекомендуется пациентам с тяжёлой диареей. При беременности применение возможно лишь при условии, что польза превышает риск: в исследованиях на морских свинках отмечалось увеличение потерь плода. Женщинам детородного возраста перед началом лечения рекомендуется исключить беременность и использовать эффективную контрацепцию.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота (почти у трети пациентов при дозе 24 мкг 2 раза в сутки; реже при приёме с едой)	Очень часто
Желудочно-кишечный тракт	Диарея, боль в животе, вздутие, метеоризм	Часто
Нервная система	Головная боль, головокружение	Часто
Дыхательная система	Одышка, ощущение стеснения в груди, обычно в течение часа после первой дозы и с самостоятельным разрешением в течение нескольких часов	Часто
Сердечно-сосудистая система	Обморок, гипотензия, сердцебиение	Редко

Тошнота чаще отмечается у женщин и в начале лечения. Если она выражена, дозу снижают или принимают препарат строго во время еды.

8. Лекарственное взаимодействие

Ферменты цитохрома P450: Лубипростон метаболизируется без участия CYP450; клинически значимых фармакокинетических взаимодействий по этому пути не ожидается.
Метадон и другие опиоиды группы дифенилгептанов: По данным инструкции FDA, эффективность лубипростона при опиоид-индуцированном запоре у пациентов, получающих метадон, не установлена; возможно дозозависимое снижение эффекта.
Другие слабительные: Одновременное применение повышает риск диареи и потерь жидкости.

Ключевое клиническое положение: Лубипростон (Амитиза) — производное простагландина E1 и секретагог, активирующий хлоридные каналы 2-го типа на апикальной мембране кишечного эпителия. Усиление секреции хлорида и воды размягчает стул и ускоряет транзит. Препарат применяется при хроническом идиопатическом запоре и опиоид-индуцированном запоре в дозе 24 мкг 2 раза в сутки и при СРК-З у женщин в дозе 8 мкг 2 раза в сутки; принимать его нужно с едой и водой. Главный побочный эффект — тошнота, встречающаяся почти у трети пациентов при полной дозе; возможны диарея, головная боль и преходящая одышка после первой дозы. Противопоказан при механической кишечной непроходимости и до 18 лет, при беременности применяется только при крайней необходимости. В России препарат был зарегистрирован, но, по данным справочника Видаль, регистрация отменена; актуальную доступность следует проверять в Государственном реестре лекарственных средств.

Лубипростон