Пэгинтерферон альфа (Пегасис; Альгерон)

ПЭГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА (ПЕГАСИС; АЛЬГЕРОН; PEGINTERFERON ALFA)

1. Определение

Пэгинтерферон альфа представляет собой рекомбинантный интерферон альфа, ковалентно связанный с молекулой полиэтиленгликоля (пэгилированный), что замедляет его всасывание и выведение и позволяет вводить препарат подкожно один раз в неделю. Препараты этой группы обладают противовирусным и иммуномодулирующим действием. К ним относятся пэгинтерферон альфа-2a (Пегасис), пэгинтерферон альфа-2b и отечественный цепэгинтерферон альфа-2b (Альгерон). При хроническом гепатите B пэгинтерферон альфа служит альтернативой длительному приёму аналогов нуклеозидов с ограниченным по времени курсом лечения, а при хроническом гепатите D долгое время оставался единственным вариантом противовирусной терапии. Ранее в сочетании с рибавирином он был основой лечения гепатита C.

2. Механизм действия

Активация системы врождённого противовирусного иммунитета:

Интерферон альфа связывается с рецептором интерферонов I типа (субъединицы IFNAR1 и IFNAR2) на поверхности клеток и запускает внутриклеточный сигнальный путь JAK-STAT. Это приводит к экспрессии сотен интерферон-стимулируемых генов, продукты которых подавляют размножение вирусов: 2′-5′-олигоаденилатсинтетазы (активирует расщепление вирусной РНК), протеинкиназы R (блокирует синтез вирусных белков), белков Mx и других.

Иммуномодулирующее действие:

Препарат усиливает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I класса на инфицированных клетках, активирует естественные киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты. При гепатите B интерферон, в отличие от аналогов нуклеозидов, способен влиять на транскрипцию с ковалентно замкнутой кольцевой ДНК вируса, что объясняет более высокую частоту исчезновения HBeAg и HBsAg после ограниченного курса.

Роль пэгилирования:

Присоединение полиэтиленгликоля увеличивает размер молекулы, замедляет её почечный клиренс и защищает от протеолиза, обеспечивая устойчивую концентрацию в крови в течение недели.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика (на примере пэгинтерферона альфа-2a)
Всасывание	Медленное и продолжительное после подкожного введения; максимальная концентрация достигается через 72–96 часов
Распределение	Преимущественно в крови и внеклеточной жидкости из-за большого размера молекулы
Метаболизм	Протеолитическое расщепление; система цитохрома P450 не участвует
Период полувыведения	Около 80 часов (у пэгинтерферона альфа-2a, связанного с разветвлённой молекулой ПЭГ массой 40 кДа); у препаратов с меньшей молекулой ПЭГ — короче
Выведение	Почками и печенью; при тяжёлой почечной недостаточности экспозиция возрастает, доза снижается

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Хронический гепатит B	Компенсированная болезнь печени; наибольшие шансы на ответ — при генотипах A и B, низкой вирусной нагрузке и высокой АЛТ; пациенты, желающие ограниченного по времени лечения
Хронический гепатит D	Пациенты с компенсированной болезнью печени; монотерапия или (по решению специалиста) сочетание с булевиртидом
Хронический гепатит C	Исторически — в сочетании с рибавирином; в современной практике вытеснен препаратами прямого действия и применяется лишь в отдельных схемах
Другие показания	Отдельные гематологические заболевания (например, некоторые миелопролиферативные новообразования) — по решению гематолога

5. Способ применения и дозирование

Гепатит B и гепатит D:

Пэгинтерферон альфа-2a: 180 мкг подкожно один раз в неделю в течение 48 недель.
Цепэгинтерферон альфа-2b: доза рассчитывается по массе тела согласно инструкции, введение один раз в неделю.

Правила прекращения при гепатите B (по рекомендациям EASL):

HBeAg-позитивные пациенты: при генотипах B и C уровень HBsAg выше 20 000 МЕ/мл на 12-й неделе, при генотипах A и D — отсутствие снижения HBsAg к 12-й неделе указывает на крайне низкую вероятность ответа; лечение прекращают.
HBeAg-негативные пациенты с генотипом D: отсутствие снижения HBsAg в сочетании со снижением ДНК вируса менее чем на 2 log МЕ/мл к 12-й неделе — основание для прекращения.

Коррекция дозы:

Нейтропения и тромбоцитопения: при снижении числа нейтрофилов и тромбоцитов ниже порогов, указанных в инструкции, дозу уменьшают (для пэгинтерферона альфа-2a — до 135 или 90 мкг), при выраженном снижении лечение прерывают.
Нарушение функции почек: при тяжёлой почечной недостаточности и на гемодиализе начальная доза снижается.

Контроль:

Показатели: общий анализ крови каждые 2–4 недели в начале лечения, затем ежемесячно; АЛТ; тиреотропный гормон каждые 12 недель; HBsAg и ДНК вируса на 12-й и 24-й неделях и после окончания курса; оценка настроения и психического статуса.

6. Побочные эффекты

Система	Нежелательные явления
Общие	Гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, миалгии) после инъекций, утомляемость, снижение аппетита и массы тела
Кровь	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Психика и нервная система	Депрессия, раздражительность, бессонница, редко — суицидальные мысли; головная боль
Эндокринная система	Гипотиреоз или гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит
Кожа	Алопеция, сухость кожи, зуд, реакции в месте инъекции
Печень	Транзиторное повышение АЛТ (иммунное обострение), опасное при выраженном фиброзе
Прочие	Ретинопатия, обострение аутоиммунных заболеваний, интерстициальные поражения лёгких, инфекции

7. Противопоказания

Декомпенсированный цирроз печени (класс B и C по Чайлд–Пью), так как иммунное обострение может спровоцировать печёночную недостаточность.
Аутоиммунный гепатит и другие активные аутоиммунные заболевания.
Тяжёлая депрессия, суицидальные мысли или попытки в анамнезе, тяжёлые психические расстройства.
Неконтролируемые заболевания щитовидной железы, тяжёлые заболевания сердца.
Беременность (а в сочетании с рибавирином — также беременность партнёрши).
Новорождённые и дети раннего возраста (содержит бензиловый спирт — для отдельных форм), гиперчувствительность к интерферонам альфа.

8. Лекарственное взаимодействие

Теофиллин: пэгинтерферон альфа ингибирует CYP1A2 и повышает концентрацию теофиллина; требуется контроль.
Метадон: возможно повышение концентрации метадона.
Телбивудин: сочетание противопоказано из-за высокого риска периферической нейропатии.
Миелосупрессивные препараты (зидовудин, азатиоприн, химиопрепараты): суммирование угнетения кроветворения.
Рибавирин: суммирование анемии при совместном применении.

Ключевое клиническое положение: Пэгинтерферон альфа — пэгилированный интерферон для подкожного введения один раз в неделю, который подавляет вирусы через активацию интерферон-стимулируемых генов и усиливает противовирусный иммунитет. При хроническом гепатите B он служит альтернативой многолетнему приёму аналогов нуклеозидов: курс ограничен 48 неделями, а исчезновение HBeAg и HBsAg достигается чаще, но лечение подходит лишь части пациентов с компенсированной болезнью печени и благоприятными предикторами ответа. Отсутствие снижения HBsAg к 12-й неделе позволяет вовремя прекратить неэффективный курс. При гепатите D пэгинтерферон долгое время был единственным вариантом лечения с устойчивым ответом лишь у четверти пациентов. Препарат плохо переносится и имеет много противопоказаний (декомпенсированный цирроз, тяжёлая депрессия, аутоиммунные болезни, беременность), поэтому требует регулярного контроля крови, функции щитовидной железы и психического состояния.