Некроптоз

Некроптоз — это запрограммированная форма гибели клетки, которая внешне выглядит как некроз: клетка набухает, её мембрана разрывается, а содержимое выходит наружу и вызывает воспаление. В отличие от «случайного» некроза, некроптоз запускается по определённой сигнальной программе и управляется специальными белками.

Название соединяет слова «некроз» и «апоптоз»: по механизму это регулируемая, как апоптоз, гибель, а по последствиям — некротическая. Некроптоз относят к группе регулируемого некроза вместе с пироптозом и ферроптозом. Его активно изучают с начала XXI века, и многие детали пока остаются предметом исследований.

⚙️ Как запускается некроптоз

Классический пусковой сигнал — фактор некроза опухоли (ФНО, TNF), сигнальный белок воспаления, связывающийся со своим рецептором на клетке. Обычно этот сигнал ведёт либо к выживанию клетки, либо к апоптозу с участием фермента каспазы-8. Если каспаза-8 не работает — например, её заблокировал вирус, — включается запасной путь.

1. Белки-киназы RIPK1 и RIPK3 объединяются в комплекс, который называют некросомой.
2. RIPK3 присоединяет фосфатную группу к белку MLKL и тем самым активирует его.
3. Молекулы MLKL собираются вместе, перемещаются к наружной мембране клетки и нарушают её целостность.
4. Клетка набухает и разрывается, выпуская в ткань сигналы опасности — молекулы, которые активируют иммунную систему.

Кроме ФНО, некроптоз могут запускать сигналы от рецепторов, распознающих вирусы и бактерии, и от интерферонов. Каспаза-8 в норме не только запускает апоптоз, но и разрезает белки некросомы, поэтому её работа служит «тормозом» некроптоза.

Некроптоз и другие формы гибели клеток

🛡️ Зачем нужен некроптоз

Считается, что некроптоз возник как защита от вирусов. Многие вирусы, чтобы выжить в клетке, блокируют каспазы и апоптоз. Тогда заражённая клетка погибает через некроптоз, лишая вирус возможности размножаться, а высвобожденные сигналы опасности привлекают лейкоциты к очагу инфекции.

⚠️ Роль в болезнях

Избыточный некроптоз в экспериментах усиливает повреждение тканей и воспаление. Его участие показано на моделях многих состояний, хотя вклад у человека оценивать сложнее.

• Ишемические и реперфузионные повреждения: инфаркт миокарда, инсульт, повреждение почек и пересаженных органов.
• Острый панкреатит, при котором на моделях некроптоз вносит вклад в гибель клеток поджелудочной железы.
• Системное воспаление и сепсис, где массовая гибель клеток поддерживает выброс медиаторов воспаления.
• Воспалительные заболевания кишечника и кожи.
• Нейродегенеративные болезни, в том числе боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, где изучается гибель нервных и глиальных клеток.

В опухолях роль некроптоза двойственна. Отключение этого пути помогает части опухолевых клеток выживать, но гибель клеток с выходом сигналов опасности может, наоборот, усиливать иммунный ответ против опухоли.

🔬 Изучение и перспективы лечения

Некроптоз нельзя увидеть на обычном гистологическом препарате: внешне он неотличим от некроза. Его выявляют в исследованиях по активированным формам белков RIPK3 и MLKL. Вещество некростатин-1, блокирующее RIPK1, стало главным лабораторным инструментом для изучения этого пути.

Препараты-ингибиторы RIPK1 проходят клинические исследования при воспалительных и нейродегенеративных болезнях. Пока ни одно средство, направленное именно на некроптоз, не одобрено для лечения.

⚖️ Спорные вопросы

Многие данные о некроптозе получены на клеточных культурах и генетически изменённых мышах. Насколько велик его вклад в повреждение тканей у человека по сравнению с неуправляемым некрозом и другими формами гибели, пока остаётся предметом дискуссии. Ингибиторы RIPK1 в ряде ранних исследований у людей не показали ожидаемой пользы.