Материалы SapiensMed не заменяют консультацию врача
Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о некрозе и апоптозе — двух главных способах, которыми погибают клетки нашего тела, и о том, почему от выбора пути зависит течение болезни. Чем гибель клетки «по программе» отличается от гибели «от несчастного случая»? Почему некроз всегда сопровождается воспалением? И правда ли, что между этими путями есть промежуточные варианты?
Мы разберём, как клетка выбирает путь гибели, какие виды некроза описывают патологи, что такое некроптоз, пироптоз и ферроптоз, и как каждый вариант гибели проявляется в организме — при инфаркте, инсульте, панкреатите, туберкулёзе, гангрене и опухолях.
Отдельно обсудим, по каким анализам и снимкам врачи узнают о гибели клеток, как лечение воздействует на разные звенья этого процесса, что помогает её предотвратить и при каких признаках нужна срочная помощь. В конце статьи вас ждёт краткое резюме по каждому разделу статьи.
Часть 1. Как клетки погибают в норме
Гибель клеток — обычная часть жизни организма. Каждый день у взрослого человека погибают десятки миллиардов клеток, и почти все они уходят путём апоптоза — аккуратной запрограммированной гибели. Клетка сама разбирает себя на мембранные пузырьки, а макрофаги (клетки-уборщики) поглощают их без воспаления. Подробно этот процесс описан в статье Апоптоз: запрограммированная гибель клеток16.
Апоптоз — тихий и экономный процесс. Он требует энергии и работы специальных ферментов каспаз, зато соседние клетки почти не замечают потери. Так организм формирует органы у эмбриона, обновляет кишечник и кожу, удаляет клетки с повреждённой ДНК и лишние иммунные клетки после инфекции67.
Некроз в здоровом организме практически не встречается. Это гибель вынужденная, в ответ на сильное повреждение, когда клетка не может ни восстановиться, ни умереть по программе. Из-за этого некроз почти всегда означает болезнь13.
Часть 2. Что происходит: два сценария гибели
2.1. Как клетка «выбирает» путь
Многие повреждающие факторы — нехватка кислорода, яды, радиация, перегрузка кальцием — могут вызвать как апоптоз, так и некроз. Как клетка теряет равновесие, рассказывает статья Повреждение клетки: как и почему гибнут клетки. Исход во многом зависит от силы удара и запасов энергии15.
При умеренном повреждении и сохранённой энергии клетка успевает запустить программу апоптоза. При тяжёлом повреждении, когда энергия стремительно исчезает, программа не может выполниться, и клетка погибает путём некроза. В зоне инфаркта эти варианты нередко соседствуют: в центре преобладает некроз, а по краям больше клеток гибнет путём апоптоза12.
2.2. Как развивается некроз
При некрозе клетка теряет контроль над водой и ионами и набухает. Ферменты лизосом (внутриклеточных пузырьков с пищеварительными ферментами) начинают переваривать её изнутри. Затем рвётся наружная мембрана, и содержимое выходит в межклеточное пространство14.
Ядро некротической клетки проходит характерные изменения, по которым патолог узнаёт гибель под микроскопом42:
- Кариопикноз — ядро сморщивается и становится тёмным.
- Кариорексис — ядро распадается на глыбки.
- Кариолизис — ядро растворяется и перестаёт окрашиваться.
Вышедшие наружу молекулы — белки ядра, АТФ (аденозинтрифосфорная кислота), мочевая кислота, фрагменты митохондрий — иммунная система воспринимает как сигналы опасности. На них реагируют лейкоциты, и развивается воспаление. Оно нужно для уборки, но само повреждает соседние клетки141.
2.3. Чем отличается апоптоз
При апоптозе клетка сморщивается, а не набухает. Её ДНК режется на фрагменты определённой длины, ядро распадается, но мембрана долго остаётся целой. На поверхность выходит фосфатидилсерин — сигнал «съешь меня», и клетку быстро поглощают фагоциты61.
В итоге апоптоз обычно затрагивает отдельные клетки, разбросанные среди здоровых, а некроз — группы клеток и целые участки органа. Это различие хорошо видно и в микроскоп, и на томограмме2.
Таблица 1. Главные различия некроза и апоптоза
| Признак | Некроз | Апоптоз |
|---|---|---|
| Причина | Сильное повреждение: ишемия, токсин, ожог | Программа развития, слабое повреждение, сигнал иммунных клеток |
| Размер клетки | Набухает | Сморщивается |
| Мембрана | Рвётся, содержимое выходит наружу | Долго сохраняется целой |
| Энергия | Не требуется, запасы истощены | Требуется для работы программы |
| Масштаб | Группы клеток, участки органа | Отдельные клетки |
| Воспаление | Есть, часто выраженное | Обычно нет |
| В норме | Практически не встречается | Постоянно, миллиарды клеток в сутки |
2.4. Регулируемый некроз: размытая граница
Долгое время некроз считали полностью хаотичным. Сейчас известно, что есть формы регулируемой гибели, которые выглядят как некроз, но запускаются специальными белками5:
- Некроптоз — запускается белками RIPK1, RIPK3 и MLKL, когда апоптоз заблокирован, например вирусом.
- Пироптоз — «огненная» гибель иммунных клеток при инфекции, при которой белок гасдермин D пробивает мембрану, а наружу выходят воспалительные сигналы.
- Ферроптоз — гибель, зависящая от железа и перекисного окисления жиров мембран.
- Нетоз — гибель нейтрофилов, при которой они выбрасывают сети из ДНК, улавливающие микробов.
Эти пути — не экзотика. Некроптоз участвует в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника и ишемии, пироптоз — в тяжёлых инфекциях и сепсисе, ферроптоз изучают при инсульте, болезнях почек и в лечении опухолей8910.
Миф
Некроз — это всегда беспорядочный распад, которым невозможно управлять.
Факт
Часть некрозов запускается по специальным молекулярным программам — некроптоз, пироптоз, ферроптоз. Это открывает возможность в будущем влиять на них лекарствами. Многие такие препараты уже проходят исследования.
Часть 3. Причины и виды некроза
3.1. Главные причины
Некроз вызывают те же факторы, что и тяжёлое повреждение клетки13:
- Прекращение кровотока — инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз сосудов кишечника, обморожение.
- Токсины и лекарства — яды грибов, передозировка парацетамола, концентрированные кислоты и щёлочи.
- Инфекции — бактерии, выделяющие токсины, туберкулёз, анаэробные инфекции.
- Активация собственных ферментов — острый панкреатит.
- Физические факторы — ожоги, электротравма, раздавливание тканей, облучение.
- Иммунные реакции — тяжёлые аутоиммунные поражения сосудов.
3.2. Виды некроза
Патологи различают несколько типов некроза. Тип зависит от органа и причины, и по нему можно судить о механизме болезни24:
- Коагуляционный — ткань плотная, сохраняет очертания клеток. Типичен для инфарктов сердца, почек, селезёнки.
- Колликвационный, или влажный, — ткань размягчается и разжижается. Типичен для мозга и гнойных очагов.
- Казеозный, или творожистый, — серо-белая крошащаяся масса. Характерен для туберкулёза.
- Жировой — разрушение жировой ткани ферментами. Встречается при остром панкреатите и травме молочной железы.
- Фибриноидный — повреждение стенок сосудов при аутоиммунных болезнях и злокачественной гипертензии.
- Гангрена — некроз ткани, соприкасающейся с внешней средой: сухая на пальцах при нарушении кровотока, влажная при присоединении инфекции.
Мозг разжижается после гибели, потому что в нём мало соединительной ткани и много жиров и воды, а ферменты быстро растворяют погибшие клетки. Поэтому на месте старого инсульта со временем образуется полость — киста2.
3.3. Факторы риска
Риск обширного некроза повышают атеросклероз, сахарный диабет, курение, артериальная гипертензия, злоупотребление алкоголем, желчнокаменная болезнь, ожирение. При диабете особенно уязвимы стопы: сочетание поражения сосудов, нервов и инфекции может привести к гангрене13.
Риск избыточного апоптоза связан с нейродегенеративными болезнями, хроническими вирусными инфекциями, облучением и химиотерапией. Нехватку апоптоза — когда повреждённые клетки не погибают вовремя — обсудим в статье Опухолевый рост: как нормальная клетка становится раковой1.
Часть 4. Как путь гибели объясняет симптомы и осложнения
4.1. Некроз: боль, воспаление, интоксикация
При некрозе пациент обычно ощущает боль, а анализы показывают воспаление. Сигналы опасности из погибших клеток активируют лейкоциты, поднимается температура, увеличивается количество лейкоцитов и белков воспаления в крови142.
Когда некроз обширный, в кровь попадает много калия, миоглобина и других веществ. Так, при синдроме длительного сдавления распад мышц приводит к повреждению почек и опасным нарушениям ритма сердца. При некротическом панкреатите воспаление выходит за пределы железы и может вызвать недостаточность нескольких органов1311.
4.2. Пример: некроз поджелудочной железы
Острый панкреатит — яркий пример того, как механизм определяет тяжесть болезни. Ферменты поджелудочной железы активируются раньше времени прямо в ней и начинают переваривать собственную ткань и окружающий жир. Возникает некроз, а затем мощное воспаление1115. Об органе рассказывает статья «Всё, что вы хотели знать о поджелудочной железе».
В большинстве случаев панкреатит протекает как отёчный (интерстициальный) и проходит за несколько дней. Некротический панкреатит развивается примерно у 5–10 процентов больных. Погибшая ткань может инфицироваться, причём обычно не в первую неделю, а позже, и именно инфекция некроза во многом определяет риск для жизни1312.
4.3. Исходы некроза
Судьба участка некроза зависит от его размера и органа42:
- Организация — погибшая ткань замещается соединительной, образуется рубец, как после инфаркта миокарда.
- Инкапсуляция — очаг окружается плотной капсулой.
- Обызвествление — в погибшей ткани откладываются соли кальция, как в старых туберкулёзных очагах.
- Образование кисты — полость на месте разжиженной ткани, типично для мозга.
- Секвестрация — участок погибшей ткани, например кости, отделяется и остаётся среди живой.
- Гнойное расплавление — при присоединении инфекции, опасно распространением.
4.4. Апоптоз: тихая потеря клеток
Избыточный апоптоз не вызывает боли и воспаления, поэтому идёт незаметно годами. Симптомы появляются, когда клеток становится слишком мало. При болезни Паркинсона двигательные нарушения обычно заметны, когда уже погибла значительная часть дофаминовых нейронов. При ВИЧ-инфекции постепенная гибель лимфоцитов снижает иммунитет26.
Миф
Если орган не болит, значит, его клетки не гибнут.
Факт
Гибель клеток путём апоптоза безболезненна. Во многих органах — печени, почках, мозге — даже некроз может долго протекать без боли. Поэтому при факторах риска важны регулярные анализы и обследования, а не только ориентир на самочувствие.
Часть 5. Как выявляют гибель клеток
5.1. Анализы крови
О некрозе судят по белкам, которые выходят из разрушенных клеток. Тропонины указывают на гибель клеток сердечной мышцы, ферменты аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза — на повреждение печени, липаза — на воспаление поджелудочной железы, креатинкиназа и миоглобин — на распад мышц1615.
О тяжести воспаления, которое сопровождает некроз, говорят количество лейкоцитов, С-реактивный белок (белок острой фазы воспаления) и прокальцитонин. При панкреатите высокий уровень С-реактивного белка через 48 часов от начала болезни говорит о вероятном тяжёлом течении1115.
Для оценки апоптоза рутинных анализов нет. В исследованиях используют, например, фрагменты белков, разрезанные каспазами, но в обычной практике такие маркеры пока не применяются5.
5.2. Визуализация и биопсия
Компьютерная томография с контрастом показывает участки поджелудочной железы, печени, почек, которые не накапливают контраст, — это признак нарушенного кровоснабжения и некроза. При панкреатите такое исследование рекомендуют проводить не раньше, чем через 72–96 часов от начала болезни, когда некроз становится различим1115.
Магнитно-резонансная томография особенно информативна при инсульте и поражении мягких тканей. Окончательно установить тип гибели позволяет гистологическое исследование — изучение кусочка ткани под микроскопом42.
Часть 6. Принципы лечения
6.1. Остановить некроз
Первое направление — прекратить действие причины, пока погибли не все клетки. При инфаркте и инсульте это восстановление кровотока, при отравлении — антидоты, при сдавлении — освобождение тканей и защита почек. Чем раньше начато лечение, тем меньше окончательная зона некроза161.
Второе направление — поддержка органов, пока организм справляется с последствиями: обезболивание, восполнение жидкости, кислород, питание, при необходимости — временное замещение функций органов1115.
6.2. Удалить погибшую ткань
Погибшая ткань служит питательной средой для микробов. При гангрене, обширных ожогах и инфицированных ранах её удаляют хирургически. При инфицированном некрозе поджелудочной железы сегодня применяют поэтапный подход: сначала дренирование через кожу или через стенку желудка, а затем при необходимости — малоинвазивное удаление погибших тканей1211.
Такой подход в исследованиях снижал частоту тяжёлых осложнений по сравнению с открытой операцией12. Антибиотики назначают при доказанной или вероятной инфекции некроза, а не всем пациентам с панкреатитом «на всякий случай»1115.
Миф
При остром панкреатите обязательно нужно несколько дней полностью голодать.
Факт
Современные рекомендации отказались от длительного голода. Как только боль и тошнота стихают, питание через рот возобновляют, а при тяжёлом течении предпочитают питание через зонд в кишечник, а не через вену. Кормление поддерживает барьер кишечника и снижает риск инфицирования некроза. Решение о сроках принимает врач.
Отдельная задача — предупредить вторичную гибель клеток. Вокруг очага некроза воспаление, отёк и нарушения микроциркуляции продолжают повреждать соседние ткани. Поэтому важны контроль давления и объёма жидкости, ранняя мобилизация и профилактика тромбозов у лежачих больных111.
6.3. Управлять апоптозом
В онкологии работают с обратной задачей — запустить апоптоз в опухолевых клетках. На этом основано действие многих противоопухолевых препаратов и облучения. Ингибиторы белка BCL-2 (в ознакомительных целях: венетоклакс) снимают с опухолевых клеток защиту от апоптоза и применяются при некоторых лейкозах65.
Препараты, блокирующие некроптоз, пироптоз или ферроптоз, пока остаются предметом исследований. Ни одно из таких средств не одобрено для массового применения у человека8910.
Ни лекарства, ни витамины не могут «оживить» уже погибшие клетки. Лечение спасает те клетки, которые ещё повреждены обратимо. Поэтому при инфаркте, инсульте, остром панкреатите и травмах главное — время до начала помощи.
Часть 7. Профилактика
Большинство заболеваний с обширным некрозом можно предупредить или сделать менее тяжёлыми. Главные мишени профилактики — сосуды, поджелудочная железа и печень. Например, умеренность в алкоголе и лечение желчнокаменной болезни снижают риск острого панкреатита — двух его самых частых причин1115.
Печень часто страдает от лекарств и алкоголя, при этом её клетки долго погибают без боли. О строении органа — в статье «Всё, что вы хотели знать о печени». Если панкреатит уже перешёл в хроническую форму, многие вопросы обсуждаются в статье «Обезболивание при панкреатите: почему это сложная задача».
7.1. Пошаговый план профилактики
01
Откажитесь от курения, оно ускоряет атеросклероз и повышает риск инфаркта, инсульта и гангрены.
02
Ограничьте алкоголь, особенно при болезнях печени и поджелудочной железы.
03
Контролируйте артериальное давление, холестерин и уровень глюкозы крови.
04
При сахарном диабете ежедневно осматривайте стопы и носите удобную обувь.
05
Обсудите с врачом лечение камней желчного пузыря, если они вызывают приступы.
06
Принимайте лекарства только в рекомендованных дозах и не сочетайте препараты с одним действующим веществом.
07
Собирайте только известные грибы, а при сомнении не употребляйте их в пищу.
08
Одевайтесь по погоде в мороз и защищайте кожу от ожогов.
09
Проходите диспансеризацию и не откладывайте визит к врачу при новых симптомах.
Когда срочно нужно к врачу
Обширный некроз развивается быстро, и спасти клетки можно только в первые часы. Вызывайте скорую помощь, если появились:
Краткое резюме
В норме клетки погибают путём апоптоза — тихой запрограммированной гибели без воспаления. Некроз — вынужденная гибель при сильном повреждении, почти всегда признак болезни.
Путь гибели зависит от силы удара и запасов энергии. При некрозе клетка набухает, лизосомы переваривают её изнутри, мембрана рвётся, а содержимое запускает воспаление. При апоптозе клетка сморщивается, мембрана сохраняется, а фагоциты быстро убирают остатки. Существуют и регулируемые формы некроза: некроптоз, пироптоз, ферроптоз, нетоз. Они запускаются специальными белками и в будущем могут стать мишенями для лекарств.
Некроз вызывают ишемия, токсины, инфекции, собственные ферменты, физические факторы. Патологи различают коагуляционный, колликвационный, казеозный, жировой, фибриноидный некроз и гангрену. Исходы — рубец, капсула, обызвествление, киста, секвестр или гнойное расплавление.
Некроз проявляется болью, лихорадкой, воспалением и интоксикацией, а при обширном распаде — недостаточностью органов, как при некротическом панкреатите. Избыточный апоптоз протекает незаметно и проявляется потерей клеток, как при болезни Паркинсона.
Гибель клеток выявляют по тропонинам, трансаминазам, липазе, креатинкиназе, по признакам воспаления — лейкоцитам и С-реактивному белку, — а также по томографии с контрастом и биопсии. Рутинных анализов на апоптоз пока нет.
Лечение останавливает некроз, восстанавливая кровоток и устраняя причину, поддерживает органы и удаляет погибшую ткань, при инфицированном панкреонекрозе — поэтапно, начиная с дренирования. Длительный голод при панкреатите больше не рекомендуют. В онкологии, наоборот, апоптоз запускают в опухолевых клетках. Профилактика направлена на сосуды, печень и поджелудочную железу, а при острых симптомах решают часы.
Источники
- Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins Basic Pathology. 10th edition. Elsevier. США, 2018.
- Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th edition. Elsevier. США, 2020.
- Литвицкий П. Ф. Патофизиология: учебник в 2 томах. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2016.
- Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия: учебник. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2015.
- Galluzzi L., Vitale I., Aaronson S. A. et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death and Differentiation. Великобритания, 2018.
- Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicologic Pathology. США, 2007.
- Kerr J. F., Wyllie A. H., Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. British Journal of Cancer. Великобритания, 1972.
- Pasparakis M., Vandenabeele P. Necroptosis and its role in inflammation. Nature. Великобритания, 2015.
- Dixon S. J., Lemberg K. M., Lamprecht M. R. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. США, 2012.
- Shi J., Gao W., Shao F. Pyroptosis: gasdermin-mediated programmed necrotic cell death. Trends in Biochemical Sciences. Великобритания, 2017.
- Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology. Нидерланды, 2013.
- Van Santvoort H. C., Besselink M. G., Bakker O. J. et al. A step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis. New England Journal of Medicine. США, 2010.
- Banks P. A., Bollen T. L., Dervenis C. et al. Classification of acute pancreatitis — 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. Великобритания, 2013.
- Rock K. L., Kono H. The inflammatory response to cell death. Annual Review of Pathology. США, 2008.
- Российское общество хирургов. Острый панкреатит. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Россия, 2020.
- Thygesen K., Alpert J. S., Jaffe A. S. et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). European Heart Journal. Великобритания, 2019.
Материал носит информационно-просветительский характер и не заменяет очной консультации врача. Диагноз и лечение определяет только врач.
Читайте также
Автор:
