Булевиртид (Мирклудекс Б)

БУЛЕВИРТИД (МИРКЛУДЕКС Б; BULEVIRTIDE)

1. Определение

Булевиртид представляет собой первый специфический противовирусный препарат для лечения хронического гепатита D — синтетический липопептид, блокирующий проникновение вирусов гепатитов B и D в клетки печени (ингибитор входа вируса). Препарат вводится подкожно один раз в сутки и применяется у взрослых с хроническим гепатитом D и компенсированной болезнью печени при определяемой РНК вируса гепатита D. Булевиртид был впервые зарегистрирован в России в 2019 году под торговым наименованием Мирклудекс Б; в Европейском союзе он получил условное одобрение в 2020 году и полное — в 2023 году. До его появления единственной возможностью противовирусного лечения гепатита D был пэгинтерферон альфа.

2. Механизм действия

Блокада рецептора NTCP:

Булевиртид состоит из 47 аминокислот, соответствующих участку домена pre-S1 большого поверхностного белка вируса гепатита B, и несёт остаток миристиновой кислоты, обеспечивающий связывание с мембраной гепатоцитов. Препарат прочно связывается с натрий-таурохолат-котранспортирующим полипептидом (NTCP) — транспортёром желчных кислот на базолатеральной мембране гепатоцитов, который одновременно служит входным рецептором для вирусов гепатитов B и D. Вирус гепатита D использует оболочку из поверхностного антигена вируса гепатита B, поэтому блокада NTCP предотвращает заражение новых гепатоцитов обоими вирусами.

Следствия механизма:

Противовирусный эффект: прекращение распространения инфекции на неинфицированные клетки; постепенное снижение РНК вируса гепатита D и активности воспаления.
Повышение желчных кислот в крови: блокада NTCP нарушает захват желчных кислот печенью, поэтому их концентрация в сыворотке повышается; это ожидаемый фармакологический эффект, как правило без клинических проявлений.
Ограничение: препарат не уничтожает уже инфицированные клетки и не действует на кзкДНК вируса гепатита B, поэтому лечение проводится длительно.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Быстрое после подкожного введения; экспозиция возрастает более чем пропорционально дозе из-за насыщаемого связывания с NTCP
Распределение	Высокая связь с белками плазмы (более 99%); преимущественное связывание с NTCP в печени
Метаболизм	Расщепление пептидазами до аминокислот, как у других пептидов; система цитохрома P450 не участвует
Период полувыведения	Короткий (несколько часов), что требует ежедневного введения
Выведение	Выделения неизменённого препарата с мочой не выявлено

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Хронический гепатит D	Взрослые с положительной РНК вируса гепатита D в крови и компенсированной болезнью печени, включая компенсированный цирроз
Сочетание с аналогами нуклеозидов	При наличии показаний к подавлению вируса гепатита B (например, при циррозе или высокой ДНК вируса B) параллельно назначают энтекавир или тенофовир
Сочетание с пэгинтерфероном альфа	Изучается в клинических исследованиях; решение принимает специалист
Ограничения	Данные при декомпенсированном циррозе ограничены; препарат не применяется при моноинфекции вирусом гепатита B вне исследований

5. Способ применения и дозирование

Взрослые:

Доза: 2 мг подкожно один раз в сутки; вводится в область живота или бедра самим пациентом после обучения.
Пропуск дозы: пропущенное введение выполняют в тот же день, двойную дозу не вводят.
Длительность: лечение продолжают, пока сохраняется клиническая польза; оптимальная длительность и правила отмены продолжают изучаться. Вопрос об остановке лечения решает специалист с учётом динамики РНК вируса D, АЛТ и HBsAg.

Оценка ответа:

Комбинированный ответ: неопределяемая РНК вируса гепатита D или её снижение не менее чем на 2 log МЕ/мл в сочетании с нормализацией АЛТ.
Результаты исследования третьей фазы (MYR301): через 48 недель комбинированный ответ на дозе 2 мг был достигнут примерно у 45% пациентов против 2% в группе отсроченного лечения.

Контроль лечения:

Показатели: РНК вируса гепатита D и АЛТ каждые 3–6 месяцев; ДНК вируса гепатита B и HBsAg; желчные кислоты; функция почек и общий анализ крови по показаниям; при циррозе — ультразвуковое исследование печени каждые 6 месяцев.

Особые группы:

Нарушение функции почек и печени: данные у пациентов с тяжёлыми нарушениями ограничены.
Беременность и кормление грудью: данных недостаточно; применения во время беременности в качестве меры предосторожности избегают.

6. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Характеристика
Повышение желчных кислот в крови	Очень частое, дозозависимое, обычно бессимптомное; обратимо после прекращения лечения
Реакции в месте инъекции	Покраснение, уплотнение, зуд, боль
Общие	Головная боль, головокружение, утомляемость, тошнота
Кожа	Зуд
Кровь	Эозинофилия
Обострение гепатита после отмены	Возможно повышение АЛТ и вирусной нагрузки после прекращения лечения; требуется наблюдение

7. Противопоказания

Гиперчувствительность к булевиртиду или вспомогательным веществам.
Беременность: данных о безопасности недостаточно, применения избегают.
Детский возраст: безопасность и эффективность не установлены.
С осторожностью: декомпенсированный цирроз печени, тяжёлая почечная недостаточность, сочетанная инфекция ВИЧ или вирусом гепатита C (данные ограничены).

8. Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы NTCP (циклоспорин, эзетимиб, ирбесартан, ритонавир, сульфасалазин): могут повышать концентрацию желчных кислот и нарушать действие препарата; совместного применения рекомендуется избегать.
Субстраты транспортёров OATP1B1/3 (например, ряд статинов и препаратов против гепатита C): in vitro булевиртид ингибирует эти транспортёры; рекомендуется клинический контроль.
Система цитохрома P450: клинически значимых взаимодействий не ожидается.

Ключевое клиническое положение: Булевиртид — первый специфический препарат для лечения хронического гепатита D, который блокирует рецептор NTCP на гепатоцитах и не даёт вирусам гепатитов B и D проникать в новые клетки печени. Препарат вводится подкожно по 2 мг один раз в сутки длительно; в исследовании третьей фазы через 48 недель сочетание выраженного снижения РНК вируса D и нормализации АЛТ было достигнуто примерно у 45% пациентов. Ожидаемый эффект лечения — бессимптомное повышение желчных кислот в крови; основные побочные реакции — местные реакции в месте инъекции, головная боль и зуд. Для подавления вируса гепатита B по показаниям параллельно назначают аналоги нуклеозидов. Применение ограничено компенсированной болезнью печени; при беременности препарат не используют, а совместного приёма с ингибиторами NTCP избегают.