Селаделпар (Ливдельзи)

СЕЛАДЕЛПАР (ЛИВДЕЛЬЗИ; SELADELPAR)

1. Определение

Селаделпар представляет собой пероральный избирательный агонист дельта-подтипа рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-дельта), применяемый для лечения первичного билиарного холангита у взрослых в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) при неадекватном ответе на неё или в виде монотерапии при непереносимости УДХК. Препарат снижает синтез желчных кислот, уменьшает активность щелочной фосфатазы и, в отличие от ряда других средств второй линии, значимо уменьшает холестатический кожный зуд. В августе 2024 года селаделпар получил ускоренное одобрение в США, в феврале 2025 года — условную регистрацию в Европейском союзе; влияние на выживаемость и предотвращение декомпенсации печени пока не доказано. Выпускается в капсулах по 10 мг под торговым наименованием Ливдельзи (Livdelzi).

Клиническая разработка селаделпара в 2019 году временно приостанавливалась из-за гистологических находок в исследовании при неалкогольном стеатогепатите; после анализа данных исследования при первичном билиарном холангите были возобновлены и завершились регистрацией препарата. Продолжаются исследования по оценке долгосрочных клинических исходов.

2. Механизм действия

PPAR-дельта — ядерный рецептор, экспрессируемый в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках Купфера и звёздчатых клетках печени. По данным инструкции, точный механизм действия селаделпара при первичном билиарном холангите полностью не установлен. Одним из значимых эффектов считается снижение синтеза желчных кислот за счёт подавления фермента CYP7A1, опосредованного фактором роста фибробластов 21 (FGF21). Кроме того, активация PPAR-дельта влияет на транспорт желчных кислот и липидов, обладает противовоспалительным действием. Предполагается, что уменьшение зуда связано со снижением уровня интерлейкина-31 — цитокина, участвующего в формировании зуда; этот механизм продолжает изучаться.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Медиана времени достижения максимальной концентрации — около 1,5 часа; жирная пища клинически значимо не влияет на всасывание
Равновесная концентрация	Достигается к 4-му дню приёма
Связь с белками плазмы	Более 99 %
Метаболизм	Преимущественно CYP2C9, в меньшей степени CYP2C8 и CYP3A4; образующиеся метаболиты фармакологически неактивны
Период полувыведения (T₁/₂)	Около 6 часов у здоровых добровольцев; 3,8–6,7 часа у пациентов с первичным билиарным холангитом
Выведение	Преимущественно с мочой в виде метаболитов (около 73 %), около 20 % — с калом

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Первичный билиарный холангит, неадекватный ответ на УДХК	Назначается взрослым в комбинации с УДХК
Первичный билиарный холангит, непереносимость УДХК	Монотерапия

В рандомизированном исследовании третьей фазы RESPONSE (193 пациента) через 12 месяцев биохимический ответ (ЩФ менее 1,67 верхней границы нормы при снижении не менее чем на 15 % и нормальном билирубине) достигнут у 62 % пациентов на селаделпаре против 20 % на плацебо, нормализация ЩФ — у 25 % против 0 %. У пациентов с умеренным и выраженным исходным зудом интенсивность зуда к 6-му месяцу снижалась значимо сильнее, чем на плацебо. Препарат не рекомендован при декомпенсированном циррозе печени.

5. Способ применения и дозирование

Взрослые: 10 мг внутрь 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.
Секвестранты желчных кислот: селаделпар принимают не менее чем за 4 часа до или через 4 часа после их приёма.
Нарушение функции печени: при лёгком нарушении (класс A по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; при декомпенсированном циррозе применение не рекомендуется; у пациентов с циррозом контролируют признаки декомпенсации и рассматривают отмену при прогрессировании до класса B или C.
Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется; у пациентов на диализе препарат не изучался.
Контроль: исследование печёночных проб до начала и в процессе лечения; при их ухудшении терапию прерывают.

6. Противопоказания

Противопоказания и ситуации, в которых применение не рекомендуется:

Гиперчувствительность к селаделпару или компонентам препарата.
Декомпенсированный цирроз печени.
Полная обструкция желчных путей; при подозрении на обструкцию лечение прерывают.
Беременность и грудное вскармливание: данных о применении у человека недостаточно, решение принимается с учётом соотношения пользы и риска.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Нервная система	Головная боль, головокружение	Головная боль — у 8 % против 3 % на плацебо
Желудочно-кишечный тракт	Боль в животе, тошнота, вздутие живота, диспепсия	Чаще, чем на плацебо; обычно лёгкие
Костная система	Переломы	В исследовании у 4 % пациентов против 0 % на плацебо; рекомендуется оценка состояния костной ткани
Печень	Повышение трансаминаз	Наблюдалось при дозах, в 5 и 20 раз превышающих рекомендуемую; требуется контроль печёночных проб
Почки	Снижение расчётной скорости клубочковой фильтрации на 25 % и более	У 10 % против 2 % на плацебо, без снижений на 50 % и более
Прочие	Сыпь, алопеция, анемия, кашель	Менее 5 %

8. Лекарственное взаимодействие

Пробенецид: совместного применения следует избегать.
Сильные ингибиторы CYP2C9, двойные ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол), ингибиторы транспортёров OATP1B1, OATP1B3 и BCRP (например, циклоспорин): повышают экспозицию селаделпара; необходим контроль нежелательных явлений.
Индукторы ферментов (рифампицин, карбамазепин): снижают экспозицию селаделпара; при совместном применении контролируют ЩФ и билирубин.
Секвестранты желчных кислот: уменьшают всасывание; интервал не менее 4 часов.

Ключевое клиническое положение: Селаделпар (Ливдельзи) — избирательный агонист PPAR-дельта для лечения первичного билиарного холангита у взрослых при неадекватном ответе на урсодезоксихолевую кислоту (в комбинации с ней) или при её непереносимости. В исследовании RESPONSE биохимический ответ через 12 месяцев получен у 62 % пациентов против 20 % на плацебо, нормализация щелочной фосфатазы — у четверти больных; важным преимуществом является значимое уменьшение холестатического зуда. Одобрение в США (2024) и Евросоюзе (2025) является ускоренным и условным, влияние на выживаемость пока не доказано. Препарат принимают по 10 мг один раз в сутки; он не рекомендован при декомпенсированном циррозе, требует контроля печёночных проб, внимания к риску переломов и к взаимодействиям через CYP2C9 и транспортёры. Назначение препаратов второй линии проводится гепатологом.