Безафибрат (Безалип)

БЕЗАФИБРАТ (БЕЗАЛИП; BEZAFIBRATE)

1. Определение

Безафибрат представляет собой гиполипидемическое лекарственное средство из группы фибратов (производных фиброевой кислоты), которое активирует ядерные рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), всех трёх подтипов — альфа, дельта и гамма. Основное зарегистрированное показание — гипертриглицеридемия и смешанная дислипидемия. В гепатологии безафибрат применяется вне зарегистрированных показаний как препарат второй линии при первичном билиарном холангите с неполным ответом на урсодезоксихолевую кислоту, а также для уменьшения холестатического кожного зуда; эффективность в этих ситуациях подтверждена рандомизированными исследованиями. Выпускается в таблетках по 200 мг и таблетках пролонгированного действия по 400 мг (торговое наименование Безалип и другие).

2. Механизм действия

Гиполипидемическое действие:

Через активацию PPAR-альфа безафибрат усиливает синтез липопротеинлипазы и окисление жирных кислот, снижает образование аполипопротеина C-III и печёночный синтез липопротеинов очень низкой плотности. В результате снижается уровень триглицеридов и в меньшей степени холестерина липопротеинов низкой плотности, повышается холестерин липопротеинов высокой плотности, уменьшается уровень фибриногена.

Действие при холестазе:

Активация PPAR-альфа и PPAR-дельта подавляет синтез желчных кислот (через угнетение фермента CYP7A1), усиливает их детоксикацию и экспрессию переносчика фосфолипидов MDR3 (ABCB4) на мембране гепатоцитов. Повышение содержания фосфолипидов в желчи образует смешанные мицеллы и уменьшает повреждающее действие желчных кислот на эпителий протоков. Кроме того, фибраты обладают противовоспалительным действием. Механизм уменьшения зуда окончательно не установлен.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Быстрое и практически полное после приёма внутрь; пролонгированная форма обеспечивает более равномерную концентрацию
Связь с белками плазмы	Около 95 %
Период полувыведения (T₁/₂)	Около 1–2 часов для обычной формы и несколько часов для пролонгированной; удлиняется при нарушении функции почек
Метаболизм	Частично в печени с образованием глюкуронидов
Выведение	Преимущественно почками (большая часть дозы — в неизменённом виде и в виде метаболитов); поэтому при снижении функции почек требуется коррекция дозы

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Гипертриглицеридемия и смешанная дислипидемия	Зарегистрированное показание: в дополнение к диете при недостаточной эффективности немедикаментозных мер
Первичный билиарный холангит с неполным ответом на урсодезоксихолевую кислоту	Назначается вне инструкции в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой; в рандомизированном исследовании BEZURSO (2018) через 2 года полный биохимический ответ получен у 31 % пациентов против 0 % в группе плацебо, нормализация ЩФ — у большинства получавших безафибрат; уменьшались зуд и утомляемость
Холестатический кожный зуд	В рандомизированном исследовании FITCH (2021) у пациентов с первичным билиарным и первичным склерозирующим холангитом безафибрат в течение 3 недель значимо чаще, чем плацебо, уменьшал умеренный и выраженный зуд не менее чем на 50 %

5. Способ применения и дозирование

Дислипидемия: 200 мг 3 раза в сутки во время или после еды либо 400 мг пролонгированной формы 1 раз в сутки.
Первичный билиарный холангит и холестатический зуд: в исследованиях использовалась доза 400 мг в сутки в дополнение к урсодезоксихолевой кислоте (при первичном билиарном холангите); решение о назначении принимает гепатолог.
Нарушение функции почек: доза снижается в соответствии с клиренсом креатинина; пролонгированная форма при выраженном снижении функции почек не применяется.
Контроль: биохимический анализ крови (печёночные ферменты, креатинин, креатинфосфокиназа при мышечных симптомах) до начала и в процессе лечения.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к безафибрату или к другим фибратам, фототоксические или фотоаллергические реакции на фибраты в анамнезе.
Заболевания печени (кроме жировой болезни печени) по инструкции к препарату; при первичном билиарном холангите применение возможно только по решению специалиста, а при декомпенсированном циррозе препарат не используется.
Заболевания желчного пузыря с желчнокаменной болезнью или без неё (по инструкции).
Тяжёлая почечная недостаточность, нефротический синдром, диализ.
Комбинация со статинами у пациентов с факторами риска миопатии.
Беременность и грудное вскармливание.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Желудочно-кишечный тракт	Снижение аппетита, тошнота, ощущение переполнения желудка	Наиболее частые, обычно преходящие
Мышечная система	Миалгия, мышечная слабость, повышение креатинфосфокиназы; редко рабдомиолиз	Риск выше при почечной недостаточности и комбинации со статинами
Почки	Повышение уровня креатинина в сыворотке	Требуется контроль функции почек
Кожа	Зуд, крапивница, фотосенсибилизация, выпадение волос	При фотоаллергических реакциях препарат отменяют
Печень и желчевыводящие пути	Повышение трансаминаз; повышение литогенности желчи и риск образования камней	Характерно для фибратов как группы

8. Лекарственное взаимодействие

Непрямые антикоагулянты (варфарин): безафибрат усиливает их действие; при совместном назначении дозу антикоагулянта снижают и контролируют МНО.
Статины: повышение риска миопатии и рабдомиолиза; комбинация требует осторожности и контроля мышечных симптомов.
Сахароснижающие средства (инсулин, производные сульфонилмочевины): возможно усиление гипогликемического действия.
Циклоспорин: описано обратимое ухудшение функции почек; необходим контроль креатинина.
Колестирамин и другие секвестранты желчных кислот: уменьшают всасывание безафибрата; интервал между приёмами должен составлять не менее 2 часов.

Ключевое клиническое положение: Безафибрат — фибрат, активирующий все три подтипа рецепторов PPAR, зарегистрированный для лечения гипертриглицеридемии и смешанной дислипидемии. В гепатологии он используется вне инструкции как препарат второй линии при первичном билиарном холангите с неполным ответом на урсодезоксихолевую кислоту: в исследовании BEZURSO добавление 400 мг в сутки обеспечило полный биохимический ответ у трети пациентов против отсутствия ответа на плацебо. Исследование FITCH показало эффективность безафибрата против холестатического зуда. Препарат выводится почками, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы; основные риски — миопатия (особенно в комбинации со статинами), повышение креатинина и усиление действия варфарина. Назначение при заболеваниях печени возможно только по решению гепатолога с регулярным лабораторным контролем.