Элафибранор (Иквирво)

ЭЛАФИБРАНОР (ИКВИРВО; ELAFIBRANOR)

1. Определение

Элафибранор представляет собой пероральный агонист рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), с преимущественным действием на подтип альфа и дополнительной активностью в отношении подтипов дельта и гамма. Препарат предназначен для лечения первичного билиарного холангита у взрослых в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) при неадекватном ответе на неё или в виде монотерапии при непереносимости УДХК. В 2024 году элафибранор получил ускоренное одобрение в США и условную регистрацию в Европейском союзе на основании снижения щелочной фосфатазы; влияние на выживаемость и предотвращение декомпенсации печени пока не доказано и изучается в подтверждающих исследованиях. Выпускается в таблетках по 80 мг под торговым наименованием Иквирво (Iqirvo).

Ранее элафибранор изучался при неалкогольном стеатогепатите, однако крупное исследование третьей фазы при этом заболевании не достигло основной конечной точки, после чего разработка сосредоточилась на первичном билиарном холангите.

2. Механизм действия

Элафибранор и его основной активный метаболит GFT1007 активируют PPAR-альфа, PPAR-дельта и PPAR-гамма, причём активность в отношении подтипа альфа в несколько раз выше. Точный механизм действия при первичном билиарном холангите, по данным инструкции, полностью не установлен. Предполагается, что активация PPAR-альфа и PPAR-дельта подавляет синтез желчных кислот через угнетение фермента CYP7A1, усиливает их детоксикацию и выведение, повышает содержание фосфолипидов в желчи и оказывает противовоспалительное и антифибротическое действие. В результате уменьшается токсическое воздействие желчных кислот на холангиоциты и снижается активность маркеров холестаза.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Медиана времени достижения максимальной концентрации — около 1,25 часа; пища снижает максимальную концентрацию, но клинически значимо не влияет на экспозицию
Равновесная концентрация	Достигается примерно к 14-му дню для элафибранора и к 7-му дню для GFT1007
Связь с белками плазмы	Около 99,7 %, преимущественно с альбумином
Метаболизм	Превращается в активный метаболит GFT1007 преимущественно ферментом PTGR1; GFT1007 далее метаболизируется CYP2C8 и ферментами глюкуронирования
Период полувыведения (T₁/₂)	Медиана около 70 часов для элафибранора и около 15 часов для GFT1007
Выведение	Преимущественно с калом (около 77 %), около 19 % — с мочой

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Первичный билиарный холангит, неадекватный ответ на УДХК	Назначается в комбинации с УДХК взрослым, у которых биохимический ответ на УДХК недостаточен
Первичный билиарный холангит, непереносимость УДХК	Монотерапия

В рандомизированном исследовании третьей фазы ELATIVE (161 пациент) через 52 недели биохимический ответ (ЩФ менее 1,67 верхней границы нормы при снижении не менее чем на 15 % и нормальном билирубине) достигнут у 51 % пациентов на элафибраноре против 4 % на плацебо, нормализация ЩФ — у 15 % против 0 %. Значимого уменьшения зуда по основной шкале в этом исследовании не получено. Препарат не рекомендован при декомпенсированном циррозе печени.

5. Способ применения и дозирование

Взрослые: 80 мг внутрь 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.
Перед началом лечения: оценить наличие мышечной боли или миопатии; у женщин детородного возраста исключить беременность.
Секвестранты желчных кислот: элафибранор принимают не менее чем за 4 часа до или через 4 часа после их приёма.
Нарушение функции печени: при лёгком нарушении (класс A по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; при декомпенсированном циррозе применение не рекомендуется, при прогрессировании до класса B или C рассматривают отмену препарата.

6. Противопоказания

Противопоказания и ситуации, в которых применение не рекомендуется:

Гиперчувствительность к элафибранору или компонентам препарата.
Беременность: в исследованиях у животных выявлены неблагоприятные эффекты на потомство; применение не рекомендуется.
Грудное вскармливание: не рекомендуется во время лечения и в течение 3 недель после последней дозы.
Полная обструкция желчных путей; при подозрении на обструкцию лечение прерывают.
Декомпенсированный цирроз печени (применение не рекомендуется).

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Желудочно-кишечный тракт	Боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту	Наиболее частые; встречаются чаще, чем на плацебо
Опорно-двигательная система	Миалгия, артралгия, повышение креатинфосфокиназы; описаны миопатия и рабдомиолиз	Риск выше при сочетании со статинами
Костная система	Переломы	В исследовании у 6 % пациентов против 0 % на плацебо
Печень	Лекарственное поражение печени	Требуется контроль печёночных проб
Аллергические реакции	Реакции гиперчувствительности, сыпь	При тяжёлых реакциях препарат отменяют

8. Лекарственное взаимодействие

Гормональные контрацептивы: элафибранор является слабым индуктором CYP3A4 и снижает экспозицию этинилэстрадиола; рекомендуется перейти на негормональный метод, внутриматочное средство или прогестагенный контрацептив.
Статины: контроль симптомов поражения мышц.
Сильные ингибиторы CYP2C8 (например, гемфиброзил): совместного применения следует избегать.
Другие агонисты PPAR (фенофибрат, пиоглитазон): контроль функции печени и мышечных симптомов.
Рифампицин: может снижать экспозицию препарата; контроль ЩФ и билирубина.
Секвестранты желчных кислот: интервал не менее 4 часов.

Ключевое клиническое положение: Элафибранор (Иквирво) — пероральный агонист PPAR с преимущественной активностью в отношении подтипа альфа, предназначенный для лечения первичного билиарного холангита у взрослых при неадекватном ответе на урсодезоксихолевую кислоту (в комбинации с ней) или при её непереносимости. В исследовании ELATIVE биохимический ответ на 52-й неделе получен у 51 % пациентов против 4 % на плацебо, однако влияние на выживаемость и декомпенсацию печени ещё не подтверждено, а одобрение в США и Евросоюзе в 2024 году является ускоренным и условным. Препарат применяется в дозе 80 мг один раз в сутки, не рекомендован при декомпенсированном циррозе и беременности, требует контроля печёночных проб и мышечных симптомов, учёта риска переломов и смены гормональной контрацепции. Решение о терапии второй линии принимает гепатолог.