Гидралазин

ГИДРАЛАЗИН (HYDRALAZINE)

1. Определение

Гидралазин представляет собой периферический вазодилататор прямого действия из группы производных гидразинофталазина, который расслабляет гладкую мускулатуру преимущественно артериол и снижает общее периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузку на сердце. Препарат применяется внутрь при артериальной гипертензии и в комбинации с изосорбида динитратом при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, а внутривенно — для быстрого снижения тяжёлой артериальной гипертензии у беременных. Во время беременности комбинация гидралазина и нитратов рассматривается европейскими рекомендациями как замена противопоказанным ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента у женщин с сердечной недостаточностью.

В действующих российских справочниках лекарственных средств торговые наименования гидралазина в виде монопрепарата практически не представлены, поэтому классическая схема «гидралазин плюс нитраты» в России фактически недоступна, и тактику лечения сердечной недостаточности у беременной определяет кардиолог с учётом имеющихся препаратов.

2. Механизм действия

Прямая артериолярная вазодилатация:

Гидралазин действует непосредственно на гладкомышечные клетки артериол; молекулярный механизм окончательно не установлен и связывается прежде всего с нарушением высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума. Венозный тонус изменяется мало, поэтому ортостатическая гипотензия для гидралазина нехарактерна. Снижение давления вызывает рефлекторную активацию симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что проявляется тахикардией, увеличением сердечного выброса и задержкой натрия и воды; поэтому при гипертензии гидралазин сочетают с бета-адреноблокаторами и диуретиками.

Действие в комбинации с нитратами:

При сердечной недостаточности гидралазин уменьшает постнагрузку, а изосорбида динитрат — преднагрузку за счёт расширения вен. Предполагается, что гидралазин обладает антиоксидантными свойствами и уменьшает развитие толерантности к нитратам. В исследовании V-HeFT I (1986) комбинация показала тенденцию к улучшению выживаемости по сравнению с плацебо, а в исследовании A-HeFT (2004) у пациентов, самоидентифицировавших себя как афроамериканцев, добавление комбинации к стандартной терапии снизило смертность.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Хорошее, однако выраженный эффект первого прохождения через печень; приём с пищей повышает биодоступность
Биодоступность	Низкая и вариабельная; выше у «медленных ацетиляторов»
Метаболизм	Ацетилирование в печени ферментом N-ацетилтрансферазой 2-го типа; скорость генетически детерминирована
Период полувыведения	Несколько часов; гипотензивное действие продолжительнее, чем можно ожидать по концентрации в плазме
Начало действия при внутривенном введении	Через 10–20 минут; эффект менее предсказуем, чем у лабеталола
Выведение	Преимущественно почками в виде метаболитов
Проникновение через плаценту и в молоко	Проникает; при грудном вскармливании в молоко попадает в небольших количествах, применение считается совместимым

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Тяжёлая артериальная гипертензия при беременности и после родов	Внутривенное введение входит в число препаратов первой линии по рекомендациям ACOG наряду с лабеталолом и нифедипином
Сердечная недостаточность со сниженной ФВ во время беременности	В комбинации с нитратами вместо иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина и ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитора
ХСН со сниженной ФВ вне беременности	В комбинации с изосорбида динитратом у пациентов африканского происхождения с сохраняющимися симптомами и при непереносимости блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (класс рекомендаций IIa–IIb по ESC)
Артериальная гипертензия	Препарат резерва в составе комбинированной терапии

5. Способ применения и дозирование

ХСН (с изосорбида динитратом): начальные дозы 37,5 мг гидралазина и 20 мг изосорбида динитрата 3 раза в сутки с постепенным увеличением до целевых 75 мг и 40 мг 3 раза в сутки
Тяжёлая гипертензия у беременной (ACOG): 5 или 10 мг внутривенно в течение 2 минут, повторно 10 мг через 20 минут при сохранении давления выше целевых значений; при неэффективности переходят на другой препарат
Контроль при внутривенном введении: мониторинг артериального давления матери и сердцебиения плода; резкое снижение давления опасно ухудшением плацентарного кровотока
Медленные ацетиляторы: выше риск побочных эффектов и волчаночноподобного синдрома, особенно при длительном приёме высоких доз

6. Противопоказания

Повышенная чувствительность к гидралазину.
Системная красная волчанка и родственные заболевания.
Выраженная тахикардия; сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом.
Сердечная недостаточность, обусловленная механическим препятствием (аортальный или митральный стеноз, констриктивный перикардит).
Изолированная правожелудочковая недостаточность на фоне лёгочной гипертензии.
Расслаивающая аневризма аорты; порфирия.

Осторожность требуется при ишемической болезни сердца, так как рефлекторная тахикардия может провоцировать стенокардию, а также при цереброваскулярных заболеваниях и выраженной почечной недостаточности.

7. Побочные эффекты

Группа	Нежелательные явления
Сердечно-сосудистые	Тахикардия, сердцебиение, приливы, провокация стенокардии, задержка жидкости, гипотензия
Нервная система	Головная боль (частая в начале лечения), головокружение, периферическая нейропатия
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита
Иммунные реакции	Волчаночноподобный синдром (артралгии, лихорадка, серозиты, антинуклеарные антитела), чаще у медленных ацетиляторов и женщин
Кровь	Редко — лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия

8. Лекарственное взаимодействие

Другие гипотензивные средства, нитраты, диуретики: усиление снижения давления; используется намеренно, но требует контроля
Бета-адреноблокаторы: уменьшают рефлекторную тахикардию; гидралазин может повышать биодоступность пропранолола и метопролола
Диазоксид: описана выраженная гипотензия при сочетании
Ингибиторы моноаминоксидазы: усиление гипотензивного эффекта
Нестероидные противовоспалительные препараты: ослабление гипотензивного действия за счёт задержки натрия

Ключевое клиническое положение: Гидралазин — прямой артериолярный вазодилататор, снижающий постнагрузку; его действие сопровождается рефлекторной тахикардией и задержкой жидкости. Внутривенно он остаётся одним из препаратов первой линии при тяжёлой гипертензии у беременных по ACOG, а в комбинации с нитратами служит заменой иАПФ при сердечной недостаточности во время беременности и препаратом резерва при ХСН вне её. Метаболизм зависит от генетического фенотипа ацетилирования; у медленных ацетиляторов выше риск волчаночноподобного синдрома. В России монопрепараты гидралазина в действующих справочниках практически отсутствуют, поэтому классическая схема с нитратами фактически недоступна.

По этому термину пока нет публикаций.