Пиразинамид

ПИРАЗИНАМИД (PYRAZINAMIDE)

1. Определение

Пиразинамид представляет собой синтетический противотуберкулёзный препарат первого ряда, производное никотинамида (амид пиразинкарбоновой кислоты). Он входит в стандартный режим лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза вместе с изониазидом, рифампицином и этамбутолом и назначается в интенсивной фазе терапии, обычно в течение первых 2 месяцев. Особенность пиразинамида — способность действовать на медленно размножающиеся (персистирующие) микобактерии в кислой среде воспалительных очагов и внутри макрофагов, что обеспечивает его стерилизующее действие и позволяет сократить общую продолжительность лечения до 6 месяцев. Препарат применяется только в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами, выпускается в таблетках, чаще по 500 мг, а также входит в состав комбинированных препаратов с фиксированными дозами.

Пиразинамид активен в отношении Mycobacterium tuberculosis; Mycobacterium bovis к нему природно устойчива, а большинство нетуберкулёзных микобактерий нечувствительны.

2. Механизм действия

Активация в микобактериальной клетке:

Пиразинамид является пролекарством. Он проникает в микобактерию путём пассивной диффузии и под действием фермента пиразинамидазы (кодируется геном pncA) превращается в активную пиразинкарбоновую (пиразиноевую) кислоту. В кислой среде кислота в протонированной форме вновь поступает в клетку и накапливается в ней, нарушая энергетический обмен и функции мембраны; точная молекулярная мишень продолжает уточняться.

Действие на персистирующие микобактерии:

Препарат наиболее активен при кислом pH, характерном для очагов острого воспаления, казеозного некроза и фаголизосом макрофагов. Именно эти популяции микобактерий плохо поддаются действию других препаратов, поэтому добавление пиразинамида в интенсивную фазу ускоряет стерилизацию очагов и снижает риск рецидива.

Устойчивость:

Основной механизм лекарственной устойчивости — мутации гена pncA, приводящие к утрате активности пиразинамидазы. При монотерапии устойчивость развивается быстро, поэтому препарат назначают только в комбинациях.

3. Фармакокинетика

4. Показания к применению

5. Способ применения и дозирование

Взрослые:

• По рекомендациям ВОЗ: 25 мг/кг (диапазон 20–30 мг/кг) 1 раз в сутки.

• По инструкции: 25–30 мг/кг в сутки, что соответствует 1,5 г при массе тела менее 50 кг и 2 г при массе тела более 50 кг; максимальная суточная доза 2,5 г.

• Пожилым пациентам по инструкции — не более 15 мг/кг в сутки, предпочтительно через день.

• Приём внутрь 1 раз в сутки во время или после еды; при плохой переносимости суточную дозу делят на 2–3 приёма.

Дети:

По инструкции к таблеткам 500 мг — детям старше 3 лет 15–20 мг/кг 1 раз в сутки, не более 1,5 г в сутки; в педиатрической практике дозирование определяется фтизиатром в соответствии с действующими рекомендациями.

Длительность:

Стандартно — 2 месяца интенсивной фазы; при лекарственно-устойчивом туберкулёзе и некоторых формах — дольше, по решению фтизиатра.

6. Противопоказания

• Гиперчувствительность к пиразинамиду.

• Заболевания печени с нарушением её функции.

• Подагра и гиперурикемия.

• Порфирия.

• По инструкциям ряда российских производителей — беременность и период грудного вскармливания.

• Детский возраст до 3 лет (для таблеток 500 мг).

С осторожностью применяют при сахарном диабете и почечной недостаточности.

Беременность:

В отношении беременности позиции расходятся. Ряд российских инструкций относит беременность и лактацию к противопоказаниям, тогда как ВОЗ рассматривает препараты первого ряда, включая пиразинамид, как допустимые при беременности и рекомендует стандартный 6-месячный режим. Американские рекомендации более осторожны и при недостатке данных допускают режим без пиразинамида с удлинением курса до 9 месяцев. Решение принимает фтизиатр с учётом того, что нелеченый активный туберкулёз опасен для матери и плода.

7. Побочные эффекты

8. Лекарственное взаимодействие

• Рифампицин и изониазид: увеличивают риск гепатотоксичности; при сочетании необходим регулярный лабораторный контроль функции печени.

• Пробенецид: может уменьшать выведение пиразинамида и усиливать его токсичность.

• Противоподагрические средства (аллопуринол, пробенецид): пиразинамид повышает уровень мочевой кислоты и может снижать их эффективность; требуется контроль мочевой кислоты.

• Пероральные гипогликемические средства: у пациентов с сахарным диабетом возможны колебания уровня глюкозы; необходим контроль гликемии.

• Алкоголь и другие гепатотоксичные препараты: повышают риск лекарственного поражения печени.

---

Ключевое клиническое положение: Пиразинамид — противотуберкулёзный препарат первого ряда, обладающий стерилизующим действием на персистирующие микобактерии в кислой среде воспалительных очагов и макрофагов; его включение в интенсивную фазу лечения вместе с изониазидом, рифампицином и этамбутолом позволяет сократить курс лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза до 6 месяцев. Препарат назначают только в комбинации, обычно на 2 месяца, в дозе около 25 мг/кг в сутки однократно. Главные нежелательные эффекты — гепатотоксичность, гиперурикемия с риском подагры и артралгии, поэтому до и во время лечения контролируют печёночные ферменты, билирубин и мочевую кислоту. При беременности позиции расходятся: ряд российских инструкций относит её к противопоказаниям, тогда как ВОЗ допускает стандартный режим с пиразинамидом; решение принимает фтизиатр, учитывая опасность нелеченого туберкулёза для матери и плода.