Пиоглитазон (Актос; Пиоглар)

ПИОГЛИТАЗОН (АКТОС; ПИОГЛАР; PIOGLITAZONE)

1. Определение

Пиоглитазон представляет собой пероральный гипогликемический препарат из группы тиазолидиндионов (глитазонов), повышающий чувствительность тканей к инсулину за счёт активации ядерных рецепторов PPAR-гамма. Основное зарегистрированное показание — сахарный диабет 2-го типа в виде монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины или инсулином. Помимо этого, пиоглитазон — один из немногих препаратов, у которых в рандомизированных исследованиях с биопсией показано улучшение гистологической картины при неалкогольном (метаболически ассоциированном) стеатогепатите как у больных диабетом, так и без него. Выпускается в таблетках по 15, 30 и 45 мг под торговыми наименованиями Актос, Пиоглар и другими.

Применение пиоглитазона при стеатогепатите у людей без диабета не входит в официальные показания инструкции, однако рекомендации AASLD рассматривают его как вариант лечения у пациентов со стеатогепатитом и сахарным диабетом 2-го типа; европейские рекомендации EASL–EASD–EASO 2024 года считают пиоглитазон безопасным при жировой болезни печени и допускают его для лечения диабета у таких пациентов, но не рекомендуют как специфическую терапию стеатогепатита. Ограничения препарата — прибавка массы тела, задержка жидкости и противопоказание при сердечной недостаточности.

2. Механизм действия

Активация PPAR-гамма:

Пиоглитазон является селективным агонистом гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма), которые в наибольшем количестве представлены в жировой ткани, а также в скелетных мышцах и печени. Активация рецепторов меняет транскрипцию генов, отвечающих за обмен глюкозы и липидов. В результате снижается инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивается захват глюкозы мышцами и уменьшается её продукция печенью; секрецию инсулина препарат не стимулирует, поэтому в монотерапии гипогликемии не вызывает.

Действие при стеатогепатите:

Пиоглитазон перераспределяет жир из печени и мышц в подкожную жировую клетчатку, повышает уровень адипонектина и снижает поступление свободных жирных кислот в печень. Это уменьшает стеатоз, баллонную дистрофию гепатоцитов и лобулярное воспаление. В исследовании PIVENS у пациентов без диабета пиоглитазон в дозе 30 мг в сутки уменьшал стеатоз и воспаление, а в исследованиях у пациентов с предиабетом и диабетом 2-го типа (доза 45 мг в сутки) чаще наблюдалось разрешение стеатогепатита, чем на плацебо. Данные о влиянии на фиброз менее последовательны.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Высокое; время достижения Cmax около 2 часов натощак и 3–4 часа после еды; пища не влияет на полноту всасывания
Связь с белками плазмы	Около 99%
Метаболизм	В печени путём гидроксилирования и окисления, преимущественно с участием CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4; метаболиты M-III и M-IV фармакологически активны
Период полувыведения (T₁/₂)	3–7 часов для пиоглитазона и 16–24 часа для суммы пиоглитазона и активных метаболитов; равновесное состояние — примерно через 7 дней
Выведение	Преимущественно с желчью и калом; с мочой 15–30% в виде метаболитов и конъюгатов

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Сахарный диабет 2-го типа	Монотерапия или комбинация с метформином, производными сульфонилмочевины, инсулином при недостаточном контроле гликемии на фоне диеты, физических нагрузок и предшествующей терапии
Неалкогольный (метаболически ассоциированный) стеатогепатит	Применение вне зарегистрированных показаний; рекомендации AASLD рассматривают его у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и подтверждённым стеатогепатитом, европейские рекомендации — как сахароснижающий препарат, безопасный при жировой болезни печени

Показание

Клиническая ситуация

Сахарный диабет 2-го типа

Монотерапия или комбинация с метформином, производными сульфонилмочевины, инсулином при недостаточном контроле гликемии на фоне диеты, физических нагрузок и предшествующей терапии

Неалкогольный (метаболически ассоциированный) стеатогепатит

Применение вне зарегистрированных показаний; рекомендации AASLD рассматривают его у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и подтверждённым стеатогепатитом, европейские рекомендации — как сахароснижающий препарат, безопасный при жировой болезни печени

5. Способ применения и дозирование

Стандартные схемы дозирования:

Сахарный диабет 2-го типа: 15–30 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи; максимальная доза 45 мг в сутки.
Комбинированная терапия: при появлении гипогликемии на фоне сочетания с производными сульфонилмочевины или инсулином уменьшают дозу этих препаратов.
Стеатогепатит: в клинических исследованиях использовались дозы 30–45 мг в сутки.
Контроль функции печени: активность АЛТ определяют до начала лечения и периодически в дальнейшем; по инструкции лечение не начинают при активном заболевании печени с повышением АЛТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы.
Дети и подростки до 18 лет: применение противопоказано.

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

Гиперчувствительность к пиоглитазону.
Сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз.
Сердечная недостаточность: в российских инструкциях — III–IV функционального класса по NYHA, в инструкциях ЕС — любая сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе.
Тяжёлое нарушение функции печени.
Рак мочевого пузыря в настоящее время или в анамнезе, неуточнённая макрогематурия (по инструкциям ЕС).
Беременность и период грудного вскармливания.
Возраст до 18 лет.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Обмен веществ	Прибавка массы тела; гипогликемия при сочетании с инсулином или производными сульфонилмочевины	Часто
Сердечно-сосудистая система	Периферические отёки (6–9% при лечении более года), задержка жидкости, развитие или декомпенсация сердечной недостаточности	Часто — редко
Костная система	Повышение риска переломов, преимущественно у женщин	Часто
Кровь	Небольшое снижение гемоглобина и гематокрита за счёт увеличения объёма плазмы	Часто
Орган зрения	Нарушения зрения в начале лечения; макулярный отёк	Нечасто — частота неизвестна
Мочевыводящие пути	Сообщения о раке мочевого пузыря в эпидемиологических исследованиях	Нечасто

8. Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы CYP2C8 (гемфиброзил): увеличивают экспозицию пиоглитазона примерно в 3 раза; может потребоваться снижение дозы.
Индукторы CYP2C8 (рифампицин): снижают концентрацию пиоглитазона и его эффективность.
Инсулин и производные сульфонилмочевины: повышение риска гипогликемии; при сочетании с инсулином также возрастает риск отёков и сердечной недостаточности.
Пероральные контрацептивы: для других тиазолидиндионов описано снижение концентрации эстрогенно-гестагенных компонентов; кроме того, у женщин с ановуляторными циклами на фоне лечения может восстанавливаться овуляция, что требует надёжной контрацепции.

Ключевое клиническое положение: Пиоглитазон (Актос, Пиоглар) — агонист PPAR-гамма из группы тиазолидиндионов, снижающий инсулинорезистентность и зарегистрированный для лечения сахарного диабета 2-го типа в дозе 15–45 мг 1 раз в сутки. Препарат входит в короткий список средств с доказанным в рандомизированных исследованиях с биопсией гистологическим эффектом при неалкогольном (метаболически ассоциированном) стеатогепатите и рассматривается в рекомендациях AASLD прежде всего у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Ограничения существенны: прибавка массы тела, отёки и задержка жидкости, повышенный риск переломов у женщин, противопоказание при сердечной недостаточности и, по инструкциям ЕС, при раке мочевого пузыря в анамнезе. Пиоглитазон не заменяет снижения массы тела и изменения питания, остающихся основой лечения жировой болезни печени; решение о его назначении вне диабетического показания принимает специалист с учётом сердечно-сосудистого статуса пациента.