Резметиром (Рездиффра)

РЕЗМЕТИРОМ (РЕЗДИФФРА; RESMETIROM)

1. Определение

Резметиром представляет собой пероральный селективный агонист бета-рецептора тиреоидного гормона (THR-бета), действующий преимущественно в печени. Это первый препарат, одобренный именно для лечения стеатогепатита: в марте 2024 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в ускоренном порядке одобрило его для взрослых с нецирротическим метаболически ассоциированным стеатогепатитом (прежнее название — неалкогольный стеатогепатит) с умеренным и выраженным фиброзом (стадии F2–F3) в сочетании с диетой и физическими нагрузками; в 2025 году препарат получил условную регистрацию в Европейском союзе. Выпускается в таблетках по 60, 80 и 100 мг под торговым наименованием Рездиффра.

Ускоренное одобрение основано на суррогатных гистологических исходах — разрешении стеатогепатита и уменьшении фиброза по данным биопсии через 12 месяцев лечения. Подтверждение влияния на клинические исходы (переход в цирроз, декомпенсацию, трансплантацию, смертность) ожидается по результатам продолжающихся исследований.

2. Механизм действия

Селективная активация THR-бета в печени:

Тиреоидные гормоны регулируют обмен липидов в печени преимущественно через бета-изоформу своего рецептора, тогда как альфа-изоформа отвечает в основном за влияние на сердце и кости. Резметиром избирательно активирует THR-бета и накапливается в печени, благодаря чему усиливает печёночные эффекты тиреоидных гормонов без выраженного системного тиреотоксического действия.

Метаболические и гистологические эффекты:

Активация THR-бета усиливает митохондриальное бета-окисление жирных кислот и липофагию, уменьшает содержание жира в гепатоцитах и липотоксичность, которая запускает воспаление и фиброгенез. Параллельно снижается уровень атерогенных липидов крови — холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и липопротеина(a). В исследовании MAESTRO-NASH через 52 недели доля пациентов с разрешением стеатогепатита и с уменьшением фиброза хотя бы на одну стадию была выше, чем на плацебо.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Время достижения Cmax	Около 4 часов при ежедневном приёме; приём пищи не имеет клинического значения
Связь с белками плазмы	Более 99%
Метаболизм	В печени; из изоферментов цитохрома P450 участвует только CYP2C8, основной метаболит — MGL-3623; является субстратом транспортёров OATP1B1 и OATP1B3
Период полувыведения (T₁/₂)	Медиана около 4,5 часа
Выведение	Около 67% дозы — с калом, около 24% — с мочой; в неизменённом виде с мочой выводится около 1%
Нарушение функции печени	При умеренных и тяжёлых нарушениях (класс B и C по Чайлд-Пью) экспозиция возрастает

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Метаболически ассоциированный (неалкогольный) стеатогепатит с фиброзом F2–F3	Взрослые без цирроза печени; диагноз устанавливается по данным биопсии или неинвазивных методов (эластография, сывороточные шкалы фиброза); лечение проводится вместе с диетой и физическими нагрузками
Цирроз печени	Эффективность и безопасность при метаболически ассоциированном циррозе не установлены; при декомпенсированном циррозе применения следует избегать

По данным инструкции FDA, в основном исследовании через 12 месяцев разрешение стеатогепатита без ухудшения фиброза наблюдалось у 26–36% пациентов на дозах 80 и 100 мг против 9–13% на плацебо, а уменьшение фиброза хотя бы на одну стадию без ухудшения стеатогепатита — у 23–28% против 13–15% (диапазоны отражают оценки двух независимых патоморфологов).

5. Способ применения и дозирование

Стандартные схемы дозирования (по инструкции FDA):

Масса тела менее 100 кг: 80 мг внутрь 1 раз в сутки.
Масса тела 100 кг и более: 100 мг внутрь 1 раз в сутки.
Приём: независимо от еды, таблетку проглатывают целиком.
Совместный приём с умеренными ингибиторами CYP2C8 (например, клопидогрелом): доза снижается до 60 мг при массе тела менее 100 кг и до 80 мг при массе 100 кг и более.
Нарушение функции печени: при лёгком нарушении (класс A по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; при декомпенсированном циррозе применения следует избегать.
Мониторинг: контроль печёночных проб во время лечения; при подозрении на лекарственное поражение печени препарат отменяют.

6. Противопоказания

В инструкции FDA противопоказания не указаны. Вместе с тем применения следует избегать или проводить его с особой осторожностью в следующих ситуациях:

Декомпенсированный цирроз печени, умеренное и тяжёлое нарушение функции печени (класс B и C по Чайлд-Пью).
Совместный приём с сильными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом).
Беременность и грудное вскармливание: данные о применении у человека недостаточны.
Детский возраст: безопасность и эффективность не установлены.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Диарея (26–33% против 18% на плацебо), тошнота (17–22% против 12%), рвота, запор, боль в животе	Очень часто — часто
Кожа	Зуд	Часто
Нервная система	Головокружение	Часто
Печень	Лекарственное поражение печени, включая описанный случай аутоиммуноподобного гепатита, разрешившегося после отмены	Редко
Желчевыводящие пути и поджелудочная железа	Желчнокаменная болезнь, острый холецистит, билиарный панкреатит — чаще, чем на плацебо	Нечасто

Диарея и тошнота обычно возникают в начале лечения, имеют лёгкую или умеренную выраженность и проходят самостоятельно. При подозрении на острое заболевание желчного пузыря лечение приостанавливают до его разрешения.

8. Лекарственное взаимодействие

Сильные ингибиторы CYP2C8 (гемфиброзил): значительно повышают экспозицию резметирома; совместное применение не рекомендуется.
Умеренные ингибиторы CYP2C8 (клопидогрел): требуется снижение дозы резметирома.
Статины: резметиром повышает их концентрацию; дозу розувастатина и симвастатина ограничивают 20 мг в сутки, правастатина и аторвастатина — 40 мг в сутки, с контролем нежелательных реакций.
Субстраты OATP1B1/OATP1B3: резметиром ингибирует эти транспортёры и может повышать концентрацию их субстратов.

Ключевое клиническое положение: Резметиром (Рездиффра) — селективный агонист бета-рецептора тиреоидного гормона в печени, первый препарат, одобренный (FDA, 2024, в ускоренном порядке; ЕС, 2025, условно) специально для лечения нецирротического метаболически ассоциированного (неалкогольного) стеатогепатита с умеренным и выраженным фиброзом F2–F3. В основном исследовании препарат примерно вдвое чаще, чем плацебо, приводил к разрешению стеатогепатита и уменьшению фиброза по данным биопсии, а также снижал атерогенные липиды. Дозирование зависит от массы тела: 80 мг при массе менее 100 кг и 100 мг при 100 кг и более, 1 раз в сутки. Основные нежелательные явления — диарея и тошнота; требуется контроль печёночных проб и внимания к симптомам заболеваний желчного пузыря. Важны взаимодействия: с гемфиброзилом не сочетается, с клопидогрелом требует снижения дозы, ограничивает допустимые дозы статинов. При декомпенсированном циррозе применения следует избегать. Резметиром дополняет, но не заменяет снижение массы тела и изменение питания.