Тенофовир (Виреад; Вемлиди)

ТЕНОФОВИР (ВИРЕАД; ВЕМЛИДИ; TENOFOVIR)

1. Определение

Тенофовир представляет собой противовирусное средство из группы аналогов нуклеотидов — ациклический нуклеозидфосфонат, аналог аденозинмонофосфата, подавляющий обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека и полимеразу вируса гепатита B. В клинической практике используются два пролекарства тенофовира: тенофовира дизопроксил (Виреад и дженерики) и тенофовира алафенамид (Вемлиди). Оба препарата входят в первую линию лечения хронического гепатита B во всех основных клинических рекомендациях благодаря высокой противовирусной активности и практически отсутствию клинически значимой устойчивости вируса. Тенофовира дизопроксил является препаратом выбора у беременных для профилактики передачи вируса гепатита B ребёнку.

2. Механизм действия

Обрыв цепи вирусной ДНК:

После всасывания пролекарство превращается в тенофовир, который клеточные киназы фосфорилируют до активного тенофовира дифосфата. Активный метаболит конкурирует с естественным субстратом — дезоксиаденозинтрифосфатом — за включение в вирусную ДНК, а после включения обрывает её синтез, поскольку не имеет 3′-гидроксильной группы. Так подавляется размножение вируса гепатита B и ВИЧ.

Различия двух пролекарств:

Тенофовира дизопроксил: гидролизуется в кишечнике и плазме, создавая высокую концентрацию тенофовира в крови; именно с циркулирующим тенофовиром связаны влияние на почечные канальцы и снижение минеральной плотности костей.
Тенофовира алафенамид: более стабилен в плазме и превращается в тенофовир преимущественно внутри клеток, в том числе в гепатоцитах. Поэтому эффективная доза в десять с лишним раз меньше (25 мг против 245 мг), концентрация тенофовира в плазме примерно на 90% ниже, а влияние на почки и кости слабее при сопоставимой противовирусной эффективности.

3. Фармакокинетика

Параметр	Тенофовира дизопроксил	Тенофовира алафенамид
Всасывание	Биодоступность натощак около 25%; приём с жирной пищей повышает её	Приём с пищей увеличивает экспозицию; препарат принимают во время еды
Превращение	Гидролиз до тенофовира в кишечнике и крови	Внутриклеточный гидролиз (катепсин A, карбоксилэстераза 1 в гепатоцитах)
Метаболизм	Не является субстратом системы цитохрома P450	Не метаболизируется CYP3A в значимой степени; субстрат P-гликопротеина и BCRP
Внутриклеточный период полувыведения	Длительный (тенофовира дифосфат), что обеспечивает приём один раз в сутки	Длительный, приём один раз в сутки
Выведение	Почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция) в неизменённом виде	Тенофовир выводится почками; экспозиция в плазме значительно ниже

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Хронический гепатит B	Первая линия у ранее не леченных пациентов; препарат выбора при устойчивости к ламивудину и другим аналогам нуклеозидов
Цирроз печени	Компенсированный и декомпенсированный цирроз (для алафенамида данные при декомпенсации ограниченнее)
Беременность	Тенофовира дизопроксил с 24–28 недели при высокой вирусной нагрузке (обычно 200 000 МЕ/мл и выше) для профилактики передачи вируса ребёнку; ВОЗ допускает ориентир и по положительному HBeAg
Профилактика реактивации гепатита B	Перед химиотерапией и иммуносупрессивной терапией у пациентов с HBsAg или маркёрами перенесённой инфекции по показаниям
ВИЧ-инфекция	В составе комбинированной антиретровирусной терапии; доконтактная профилактика ВИЧ (по рекомендациям ВОЗ и национальным протоколам)

5. Способ применения и дозирование

Хронический гепатит B у взрослых:

Тенофовира дизопроксил (Виреад): 245 мг (в пересчёте на дизопроксил; соответствует 300 мг дизопроксила фумарата) внутрь один раз в сутки, предпочтительно во время еды.
Тенофовира алафенамид (Вемлиди): 25 мг внутрь один раз в сутки во время еды.

Выбор между пролекарствами:

Алафенамид или энтекавир предпочтительны: при снижении функции почек, протеинурии, остеопорозе или высоком риске переломов, у пожилых пациентов.
Дизопроксил предпочтителен: при беременности (наибольший объём данных о безопасности для плода).

Беременность:

Схема: тенофовира дизопроксил начинают на 24–28 неделе; после родов приём продолжают или прекращают в сроки, определённые врачом (обычно в пределах первых недель–трёх месяцев после родов), с последующим наблюдением из-за риска обострения. Грудное вскармливание не противопоказано. Новорождённому в первые 12–24 часа вводят вакцину против гепатита B и специфический иммуноглобулин.

Нарушение функции почек:

Дизопроксил: при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин увеличивают интервал между приёмами согласно инструкции.
Алафенамид: коррекция дозы не требуется при клиренсе креатинина 15 мл/мин и выше; у пациентов на гемодиализе препарат принимают после процедуры.

Контроль лечения:

Показатели: ДНК вируса каждые 3–6 месяцев в первый год, затем каждые 6–12 месяцев; АЛТ; креатинин и расчётная скорость клубочковой фильтрации; при приёме дизопроксила — фосфор крови; HBeAg и HBsAg для оценки возможности отмены.

6. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Характеристика
Частые	Тошнота, диарея, головная боль, головокружение, слабость, сыпь
Почечная токсичность	Преимущественно при приёме дизопроксила: снижение скорости клубочковой фильтрации, проксимальная тубулопатия, вплоть до синдрома Фанкони, гипофосфатемия
Кости	Снижение минеральной плотности костной ткани, остеомаляция на фоне гипофосфатемии (чаще при дизопроксиле)
Липиды	При переходе с дизопроксила на алафенамид возможно повышение холестерина
Лактатацидоз	Редкий эффект аналогов нуклеозидов и нуклеотидов
Обострение гепатита после отмены	Возможны тяжёлые обострения в первые месяцы после прекращения лечения

7. Противопоказания

Гиперчувствительность к тенофовиру или вспомогательным веществам.
Выраженная почечная недостаточность — ограничения и коррекция режима согласно инструкции к конкретному пролекарству.
Совместное применение с другими препаратами, содержащими тенофовир или адефовир.
Сочетанная инфекция ВИЧ: монотерапия тенофовиром недопустима, лечение проводится только в составе полноценной антиретровирусной схемы.
С осторожностью: остеопороз, исходные заболевания почек, одновременный приём нефротоксичных препаратов.

8. Лекарственное взаимодействие

Нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин B, высокие дозы НПВП, цидофовир, фоскарнет): повышают риск поражения почек, особенно при приёме дизопроксила.
Индукторы P-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой): снижают концентрацию тенофовира алафенамида; совместное применение не рекомендуется.
Ледипасвир/софосбувир и усиленные ритонавиром или кобицистатом ингибиторы протеазы ВИЧ: повышают экспозицию тенофовира при приёме дизопроксила; требуется контроль функции почек.
Диданозин: сочетание с дизопроксилом не рекомендуется из-за повышения токсичности диданозина.

Ключевое клиническое положение: Тенофовир — аналог нуклеотида и один из основных препаратов первой линии при хроническом гепатите B с практически отсутствующей клинически значимой устойчивостью вируса. Тенофовира дизопроксил (245 мг в сутки) остаётся препаратом выбора при беременности: его назначают с 24–28 недели при вирусной нагрузке 200 000 МЕ/мл и выше в дополнение к вакцинации и введению иммуноглобулина новорождённому, грудное вскармливание при этом не противопоказано. Тенофовира алафенамид (25 мг в сутки) создаёт значительно меньшую концентрацию тенофовира в крови и предпочтителен при болезнях почек и остеопорозе. Во время лечения контролируют вирусную нагрузку, функцию почек и фосфор; лечение обычно многолетнее, а самовольная отмена опасна тяжёлым обострением гепатита.