Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов

АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ И НУКЛЕОТИДОВ (NUCLEOSIDE AND NUCLEOTIDE ANALOGUES)

1. Определение

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов представляют собой группу противовирусных лекарственных средств, структурно сходных с естественными строительными блоками нуклеиновых кислот и подавляющих синтез вирусной ДНК. В гепатологии этот термин обозначает основную группу препаратов для лечения хронического гепатита B: ламивудин, адефовир, телбивудин, энтекавир, тенофовира дизопроксил и тенофовира алафенамид. Препараты принимают внутрь один раз в сутки; они надёжно подавляют размножение вируса, уменьшают воспаление и фиброз печени, снижают риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Препаратами первой линии во всех современных рекомендациях являются энтекавир и оба пролекарства тенофовира, обладающие высоким барьером к устойчивости.

2. Механизм действия

Конкурентное ингибирование вирусной полимеразы и обрыв цепи:

Препараты группы проникают в гепатоциты и фосфорилируются клеточными киназами до активных трифосфатов (аналоги нуклеозидов) или дифосфатов (аналоги нуклеотидов, уже содержащие фосфонатную группу). Активная форма конкурирует с естественными дезоксинуклеотидами за включение в вирусную ДНК, которую синтезирует полимераза вируса гепатита B, обладающая активностью обратной транскриптазы. После включения препарат прекращает удлинение цепи. В результате вирусная нагрузка снижается, нередко до неопределяемого уровня.

Ограничение механизма:

Препараты не действуют на ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (кзкДНК) в ядрах инфицированных гепатоцитов, служащую матрицей для новых вирусных частиц, и на интегрированную в геном человека вирусную ДНК, которая продолжает производить поверхностный антиген (HBsAg). Поэтому лечение подавляет, но, как правило, не устраняет инфекцию: исчезновение HBsAg на фоне терапии наблюдается редко, а прекращение приёма без соблюдения критериев ведёт к возобновлению репликации.

3. Классификация препаратов группы

Препарат	Химическая группа	Стандартная доза у взрослых	Барьер к устойчивости	Место в лечении
Ламивудин	Аналог цитидина (L-нуклеозид)	100 мг 1 раз в сутки	Низкий: устойчивость около 70% за 5 лет	Не применяется в первой линии; иногда — краткосрочная профилактика при отсутствии альтернатив
Телбивудин	Аналог тимидина (L-нуклеозид)	600 мг 1 раз в сутки	Низкий	Не рекомендуется в первой линии; во многих странах выведен из обращения
Адефовира дипивоксил	Аналог аденозинмонофосфата (нуклеотид)	10 мг 1 раз в сутки	Промежуточный: устойчивость около 29% за 5 лет	Не рекомендуется; нефротоксичен
Энтекавир	Аналог гуанозина (нуклеозид)	0,5 мг (1 мг при декомпенсированном циррозе) натощак	Высокий: около 1,2% за 5 лет у ранее не леченных	Первая линия
Тенофовира дизопроксил	Аналог аденозинмонофосфата (нуклеотид)	245 мг 1 раз в сутки	Высокий: клинически значимая устойчивость практически не описана	Первая линия; выбор при беременности и устойчивости к ламивудину
Тенофовира алафенамид	Аналог аденозинмонофосфата (нуклеотид)	25 мг 1 раз в сутки во время еды	Высокий	Первая линия; выбор при болезни почек и остеопорозе

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Хронический гепатит B	Вирусная нагрузка выше 2000 МЕ/мл с повышением АЛТ и/или значимым фиброзом; конкретные пороги определяют рекомендации ВОЗ, EASL, AASLD и Минздрава России
Цирроз печени	Любая определяемая вирусная нагрузка; при декомпенсации лечение обязательно и начинается без промедления
Особые группы	Семейный анамнез гепатоцеллюлярной карциномы или цирроза, внепечёночные проявления, сочетанная инфекция вирусами гепатита C или D
Беременность	Тенофовира дизопроксил с 24–28 недели при высокой вирусной нагрузке для профилактики передачи ребёнку
Профилактика реактивации	Перед химиотерапией, лечением ритуксимабом, высокими дозами глюкокортикоидов и другой иммуносупрессией; обычно продолжается 12–18 месяцев после её окончания
Тяжёлый острый гепатит B	Признаки печёночной недостаточности (удлинение протромбинового времени, желтуха)

5. Способ применения и дозирование

Общие принципы:

Режим приёма: один раз в сутки внутрь, ежедневно, без пропусков; энтекавир — натощак, тенофовира алафенамид — во время еды.
Длительность: как правило, многолетняя, часто пожизненная терапия.
Коррекция по функции почек: для всех препаратов, кроме тенофовира алафенамида при клиренсе креатинина не ниже 15 мл/мин, требуется изменение дозы или интервала при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Цели лечения:

Основная цель: стойко неопределяемая ДНК вируса, нормализация АЛТ, профилактика прогрессирования и рака печени.
Промежуточная цель у HBeAg-позитивных пациентов: исчезновение HBeAg с появлением антител к нему (сероконверсия).
Оптимальная цель: стойкое исчезновение HBsAg (функциональное излечение), достигаемое на аналогах нуклеозидов редко.

Критерии отмены (по рекомендациям EASL):

Исчезновение HBsAg, желательно с появлением анти-HBs.
HBeAg-позитивные пациенты без цирроза: после сероконверсии по HBeAg и неопределяемой ДНК вируса с последующим консолидирующим курсом не менее 12 месяцев.
Отдельные HBeAg-негативные пациенты без цирроза: при не менее чем трёхлетнем подавлении вируса — если возможно частое наблюдение после отмены. При циррозе отмена не допускается.

Контроль:

Показатели: ДНК вируса, АЛТ, креатинин и скорость клубочковой фильтрации (для тенофовира дизопроксила и адефовира — также фосфор), HBeAg и HBsAg, ультразвуковое исследование печени каждые 6 месяцев у пациентов с циррозом и высоким риском рака.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к конкретному препарату.
Монотерапия у пациентов с нелеченой ВИЧ-инфекцией: ламивудин, энтекавир, тенофовир и телбивудин могут отбирать устойчивость ВИЧ; при сочетанной инфекции гепатит B лечат в составе полноценной антиретровирусной схемы. Поэтому перед началом лечения проводится тестирование на ВИЧ.
Сочетание телбивудина с пэгинтерфероном альфа: противопоказано из-за высокого риска периферической нейропатии.
Беременность: из препаратов первой линии во время беременности применяют тенофовира дизопроксил; остальные — по строгим показаниям при отсутствии альтернатив.

7. Побочные эффекты

Нежелательное явление	Препараты	Характеристика
Обострение гепатита после отмены	Все препараты группы	Тяжёлые обострения, вплоть до печёночной недостаточности, особенно при циррозе; основная причина запрета самовольной отмены
Лактатацидоз и митохондриальная токсичность	Класс-эффект; чаще у старых препаратов	Редко; описан при декомпенсированном циррозе на фоне энтекавира
Нефротоксичность и потеря фосфора	Адефовир, тенофовира дизопроксил	Снижение СКФ, проксимальная тубулопатия, гипофосфатемия
Снижение плотности костей	Тенофовира дизопроксил	Риск остеопении и остеомаляции
Миопатия, периферическая нейропатия	Телбивудин	Повышение креатинкиназы, мышечная слабость
Вирусологический прорыв	Препараты с низким барьером	Рост вирусной нагрузки на фоне лечения из-за мутаций устойчивости; требует замены препарата

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

Нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин B, высокие дозы НПВП) повышают риск поражения почек, особенно при приёме тенофовира дизопроксила и адефовира.
Индукторы P-гликопротеина (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) снижают концентрацию тенофовира алафенамида.
Препараты, выводящиеся канальцевой секрецией, могут повышать концентрацию аналогов нуклеозидов, выводимых почками.
Приверженность лечению: пропуски доз повышают риск устойчивости, особенно у препаратов с низким барьером.
Сочетанная инфекция вирусом гепатита D: аналоги нуклеозидов на вирус гепатита D напрямую не действуют; их назначают для подавления вируса гепатита B, а против вируса D применяют булевиртид или пэгинтерферон альфа.

Ключевое клиническое положение: Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов — основная группа препаратов для лечения хронического гепатита B, которые обрывают синтез вирусной ДНК и стойко подавляют размножение вируса, снижая риск цирроза и рака печени. Препаратами первой линии являются энтекавир, тенофовира дизопроксил и тенофовира алафенамид с высоким барьером к устойчивости; ламивудин, адефовир и телбивудин из-за частой устойчивости в первой линии больше не применяются. Выбор препарата учитывает функцию почек, состояние костей, предшествующее лечение и беременность (препарат выбора — тенофовира дизопроксил). Препараты не уничтожают кзкДНК вируса, поэтому лечение обычно длится годами, отменяется только по строгим критериям и под наблюдением, а самовольное прекращение приёма опасно тяжёлым обострением гепатита.