Толваптан (Джинарк)

ТОЛВАПТАН (ДЖИНАРК; TOLVAPTANUM)

1. Определение

Толваптан представляет собой селективный антагонист рецепторов вазопрессина 2-го типа (V2-рецепторов) для приёма внутрь. Препарат блокирует действие антидиуретического гормона в собирательных трубочках почек и вызывает акварез — усиленное выведение свободной от электролитов воды. Под торговым наименованием Джинарк толваптан применяется за рубежом для замедления прогрессирования аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (АДПБП) у взрослых с признаками быстрого прогрессирования; это первое лекарственное средство, воздействующее на механизм роста кист при АДПБП. В более низких дозах толваптан (торговое наименование Самска) применяется для лечения гипонатриемии.

Регистрационный статус препарата Джинарк по показанию «поликистоз почек» в Российской Федерации следует уточнять в Государственном реестре лекарственных средств.

2. Механизм действия

Блокада V2-рецепторов и снижение уровня цАМФ:

Вазопрессин, связываясь с V2-рецепторами эпителия собирательных трубочек, повышает внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что запускает встраивание водных каналов аквапорина-2 в мембрану и реабсорбцию воды. Толваптан конкурентно блокирует V2-рецепторы, обладая значительно более высоким сродством к ним, чем к V1a-рецепторам. В результате снижается реабсорбция воды, увеличивается объём мочи, уменьшается её осмоляльность и повышается концентрация натрия в сыворотке.

Действие при поликистозе почек:

При АДПБП повышенный уровень цАМФ в эпителии кист стимулирует пролиферацию клеток и секрецию жидкости в просвет кист. Подавляя вазопрессин-зависимую выработку цАМФ, толваптан замедляет увеличение общего объёма почек и снижение скорости клубочковой фильтрации. Эффективность препарата показана в рандомизированных исследованиях TEMPO 3:4 (замедление роста объёма почек) и REPRISE (замедление снижения расчётной СКФ у пациентов с более поздними стадиями болезни). Толваптан не излечивает заболевание и не устраняет уже сформированные кисты.

3. Фармакокинетика

4. Показания к применению

5. Способ применения и дозирование

Поликистоз почек (Джинарк):

• Режим приёма: суточную дозу делят на два приёма: утреннюю дозу принимают сразу после пробуждения не менее чем за 30 минут до завтрака, вторую — примерно через 8 часов.

• Титрация: начальная доза 45 мг утром и 15 мг днём (60 мг/сут); затем с интервалом не менее недели дозу повышают до 60 мг + 30 мг и далее до 90 мг + 30 мг (максимально 120 мг/сут) с учётом переносимости.

• Питьевой режим: пациенту необходимо пить воду до ощущения утоления жажды и перед сном, а также при ночных пробуждениях, чтобы предотвратить обезвоживание.

• Совместный приём с ингибиторами CYP3A: при необходимости применения умеренных ингибиторов дозу толваптана снижают в соответствии с инструкцией; с сильными ингибиторами препарат не комбинируют.

• Контроль функции печени: активность АЛТ, АСТ и уровень билирубина определяют до начала лечения, затем ежемесячно в течение первых 18 месяцев и далее каждые 3 месяца; при признаках поражения печени препарат отменяют.

Беременность и грудное вскармливание:

Толваптан противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения необходима надёжная контрацепция. Международные рекомендации KDIGO по АДПБП предусматривают отмену толваптана до зачатия при планировании беременности, а при наступлении беременности на фоне лечения препарат прекращают сразу.

6. Противопоказания

• Гиперчувствительность к толваптану или его компонентам, а также к производным бензазепина.

• Повышение активности печёночных ферментов или признаки поражения печени до начала лечения.

• Анурия.

• Гиповолемия и обезвоживание.

• Гипернатриемия.

• Неспособность ощущать жажду или реагировать на неё.

• Одновременный приём сильных ингибиторов CYP3A.

• Беременность и период грудного вскармливания.

7. Побочные эффекты

8. Лекарственное взаимодействие

• Сильные ингибиторы CYP3A (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир): многократно увеличивают экспозицию толваптана; сочетание противопоказано.

• Умеренные ингибиторы CYP3A (флуконазол, эритромицин, дилтиазем, верапамил) и грейпфрутовый сок: повышают концентрацию толваптана; требуется снижение дозы или отказ от сочетания.

• Индукторы CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой): значительно снижают концентрацию и эффективность толваптана; совместного применения избегают.

• Субстраты P-гликопротеина (дигоксин): толваптан может повышать их концентрацию; необходим контроль.

• Диуретики и препараты, повышающие натрий: усиливают риск обезвоживания и гипернатриемии.

---

Ключевое клиническое положение: Толваптан (Джинарк) — селективный антагонист V2-рецепторов вазопрессина, который снижает уровень цАМФ в эпителии кист и замедляет рост объёма почек и снижение СКФ при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек у взрослых с быстро прогрессирующим течением. Препарат принимают дважды в сутки с постепенной титрацией от 45 мг + 15 мг до 90 мг + 30 мг; основные побочные эффекты — выраженная жажда и полиурия, наиболее серьёзный риск — лекарственное поражение печени, требующее ежемесячного контроля трансаминаз в течение первых 18 месяцев. Толваптан противопоказан при беременности и грудном вскармливании: при планировании беременности его отменяют до зачатия, а наступившая беременность требует немедленного прекращения приёма. Сочетание с сильными ингибиторами CYP3A недопустимо.